| Lizenz: Creative Commons Namensnennung 4.0 International (5MB) |
- URN zum Zitieren dieses Dokuments:
- urn:nbn:de:bvb:355-epub-432767
- DOI zum Zitieren dieses Dokuments:
- 10.5283/epub.43276
| Dokumentenart: | Hochschulschrift der Universität Regensburg (Dissertation) |
|---|---|
| Open Access Art: | Primärpublikation |
| Datum: | 26 Mai 2021 |
| Begutachter (Erstgutachter): | Prof. Dr. Christa Büchler |
| Tag der Prüfung: | 26 Mai 2020 |
| Institutionen: | Nicht ausgewählt |
| Stichwörter / Keywords: | chemerin, hepatocellular carcinoma, isoforms, chemokin-like receptor 1, liver |
| Dewey-Dezimal-Klassifikation: | 500 Naturwissenschaften und Mathematik > 570 Biowissenschaften, Biologie |
| Status: | Veröffentlicht |
| Begutachtet: | Ja, diese Version wurde begutachtet |
| An der Universität Regensburg entstanden: | Ja |
| Dokumenten-ID: | 43276 |
Zusammenfassung (Deutsch)
Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist eine der häufigsten Krebserkrankungen weltweit. Die Prognose ist meist schlecht, da es in vielen Fällen erst sehr spät diagnostiziert wird. In den meisten Fällen entwickelt sich ein HCC auf dem Boden einer Leberzirrhose, bedingt durch eine Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion, übermäßigen Alkoholkonsum oder eine nicht-alkoholische ...
Zusammenfassung (Deutsch)
Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist eine der häufigsten Krebserkrankungen weltweit. Die Prognose ist meist schlecht, da es in vielen Fällen erst sehr spät diagnostiziert wird. In den meisten Fällen entwickelt sich ein HCC auf dem Boden einer Leberzirrhose, bedingt durch eine Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion, übermäßigen Alkoholkonsum oder eine nicht-alkoholische Fettlebererkrankung.
Chemerin ist ein multifunktionales Adipokin, das vorranging im Fettgewebe und in der Leber gebildet wird. Nach C-terminaler Prozessierung durch extrazelluläre Proteasen entstehen unterschiedliche Chemerin-Isoformen, die aufgrund ihrer Aktivität klassifiziert wurden. Bei Krebserkrankungen zeigte Chemerin sowohl Tumor-inhibierende als auch tumorfördernde Eigenschaften. Für das HCC wurde eine protektive Wirkung des hochaktiven murinen Chemerin-156 nachgewiesen.
Daher war es von Interesse herauszufinden, ob und inwiefern verschiedene Isoformen von Chemerin in der Leber und im hepatozellulären Karzinom wirken.
Es wurden zwei inaktive (Chemerin-163 und -155) und zwei aktive humane Chemerin-Isoformen (Chemerin-157 und -156) und ihre jeweiligen murinen Homologe untersucht. Nach Expression dieser rekombinanten Proteine durch die Hepatom-Zelllinien HepG2, Huh7 und Hepa1-6 wurden die Zytotoxizität, die Proliferation und Zellviabilität, die Migration und der Lipidmetabolismus analysiert. Chemerin wirkte nicht zytotoxisch und beeinflusste die Proliferation von Hepatom-Zellen nur in geringem Maß. Die Migration von HepG2-Zellen und Hepa1-6-Zellen wurde durch das aktive Chemerin-157 bzw. das murine Homolog Chemerin-156 supprimiert. Das Verhältnis von Cholesterinestern zu freiem Cholesterin wurde durch Chemerin-156 vermindert. Die Sekretion des HCC-Tumormarkers α-Fetoprotein (AFP) wurde durch Chemerin nicht beeinflusst.
Des Weiteren wurde das Zytokinprofil der Chemerin-exprimierenden Leberzellen untersucht und dabei festgestellt, dass in den humanen Zelllinien insbesondere die kürzeren Chemerin-Isoformen anti-inflammatorisch wirkten und die Sekretion der Zytokine IL-8, Osteopontin und CCL20 supprimiert wurde. In Hepa1-6-Zellen hatten die aktiven Chemerin-Isoformen eher proinflammatorische Effekte. Da Chemerin als Chemokin fungiert und Makrophagen, natürliche Killerzellen und Neutrophile chemotaktisch anlockt, wurden die sezernierten Zytokine nach Stimulation von humanen PBMC und murinen Makrophagen mit Zellkulturüberständen von Chemerin-exprimierenden Hepatom-Zelllinien untersucht. In den humanen Immunzellen zeigte vor allem Chemerin-155 anti-inflammatorische Effekte. Die Sekretion der inflammatorischen Zytokine IL-6, IL-8 und TNF wurde in murinen Makrophagen durch alle Chemerin-Isoformen, aber insbesondere durch Chemerin-154 supprimiert. Daraus wurde geschlossen, dass die als inaktiv geltende Isoform Chemerin-155/154 anti-inflammatorisch auf Immunzellen wirkt.
Chemerin ist im Serum von Patienten mit kolorektalem Karzinom (CRC) hochreguliert und in Patienten mit HCC vermindert. Aus diesem Grund sollte untersucht werden, ob sich Chemerin als Marker zur Differentialdiagnose kolorektaler Lebermetastasen und primärer Lebertumore eignet. Das Serum-Chemerin wurde in 36 CRC-Patienten, 32 HCC-Patienten und 49 Patienten ohne Tumorerkrankungen gemessen. Die Chemerin-Konzentrationen waren in allen drei Gruppen vergleichbar. In der Krebspatienten-Kohorte wiesen Patienten mit Hypertonie, Hypercholesterinämie oder Hyperurikämie erhöhtes Serum-Chemerin auf. Chemerin korrelierte nicht mit den Tumormarkern carcinoembryonic antigen, carbohydrate antigen 19-9 oder AFP. Es war auch nicht mit den Stadien der Lebersteatose, -fibrose, der Ent-zündung oder der Tumor-Node-Metastasis-Klassifikation assoziiert. Daraus wurde geschlossen, dass sich Serum-Chemerin nicht als diagnostischer Marker zur Unterscheidung von primären Lebertumoren und CRC-Lebermetastasen eignet.
Übersetzung der Zusammenfassung (Englisch)
Hepatocellular carcinoma (HCC) is one of the most common cancers worldwide. In most cases, it has a poor prognosis due to late diagnosis. HCC frequently develops from liver cirrhosis that was caused by a hepatitis B or hepatitis C infection, alcohol abuse or non-alcoholic fatty liver disease. Chemerin is a multifunctional adipokine that is primarily expressed in adipose tissue and in the liver. ...
Übersetzung der Zusammenfassung (Englisch)
Hepatocellular carcinoma (HCC) is one of the most common cancers worldwide. In most cases, it has a poor prognosis due to late diagnosis. HCC frequently develops from liver cirrhosis that was caused by a hepatitis B or hepatitis C infection, alcohol abuse or non-alcoholic fatty liver disease.
Chemerin is a multifunctional adipokine that is primarily expressed in adipose tissue and in the liver. Different isoforms are generated through C-terminal processing by extracellular proteases and have been classified by their activity. In different cancer types chemerin showed either tumour suppressing or tumour promoting functions. In HCC, a protective effect by the murine chemerin-156 was demonstrated.
Therefore, it was of great interest to characterize the impact of different chemerin isoforms on the liver and on HCC.
Two inactive (chemerin-163 and -155) and two active human chemerin isoforms (chemerin-157 and -156) and their murine homologs were examined. After expression of those recombinant proteins in the hepatoma cell lines HepG2, Huh7 and Hepa1-6 cytotoxicity, proliferation and cell viability, migration and lipid metabolism were analysed. Chemerin was not cytotoxic and only influenced the proliferation and migration to a low extent. Migration of HepG2 cells and Hepa1-6 cells was suppressed by the active chemerin-157 and the murine homolog chemerin-156, respectively. The ratio of cholesterol esters and free cholesterol was decreased by chemerin-156. Chemerin had no impact on the secretion of the HCC tumour marker α-fetoprotein (AFP).
Furthermore, the cytokine profile of chemerin expressing liver cells was examined. It was shown that in the human cell lines, particularly the shorter chemerin isoforms had an anti-inflammatory effect and suppressed the secretion of the cytokines IL-8, osteopontin and CCL20. The active chemerin isoforms had a rather proinflammatory impact on Hepa1-6 cells.
Since chemerin is a chemokine and attracts macrophages, natural killer cells and neutrophils, human PBMCs and murine macrophages were stimulated with cell culture supernatants of hepatoma cells that expressed chemerin. The secreted cytokines of these immune cells were examined. In the human PBMCs chemerin-155 showed anti-inflammatory effects. The secretion of the inflammatory cytokines IL-6, IL-8 and TNF by murine macrophages was inhibited by all chemerin isoforms, but particularly by chemerin-154. It was concluded that
the isoform chemerin-155/-154, that had been described as inactive, has an anti-inflammatory effect on immune cells.
Chemerin is upregulated in the serum of patients with colorectal carcinoma (CRC) and decreased in HCC patients. Therefore, it was of great interest to find out if chemerin is a suitable marker for differential diagnosis of colorectal liver metastases and primary liver tumours. Chemerin was measured in the sera of 36 CRC patients, 32 HCC patients and 49 patients without tumour diagnosis. The chemerin concentrations of all three groups were comparable. In the tumour patient cohort, patients with high blood pressure, hypercholesterolemia and hyperuricemia had increased serum chemerin. Chemerin did not correlate with the tumour markers carcinoembryonic antigen, carbohydrate antigen 19-9 or AFP. It was not associated with the grades of liver steatosis, fibrosis, or inflammation or the tumour-node-metastasis stage. It was concluded that serum chemerin is not suitable as diagnostic marker for the differentiation of primary liver tumours and CRC liver metastases.
Metadaten zuletzt geändert: 26 Mai 2021 07:05
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