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- URN zum Zitieren dieses Dokuments:
- urn:nbn:de:bvb:355-epub-434084
- DOI zum Zitieren dieses Dokuments:
- 10.5283/epub.43408
| Dokumentenart: | Hochschulschrift der Universität Regensburg (Dissertation) |
|---|---|
| Open Access Art: | Primärpublikation |
| Datum: | 1 Juli 2020 |
| Begutachter (Erstgutachter): | Prof. Dr. Pompiliu Piso |
| Tag der Prüfung: | 25 Mai 2020 |
| Institutionen: | Nicht ausgewählt |
| Stichwörter / Keywords: | kolorektale Peritonealkarzinose, HIPEC, zytoreduktive Chirurgie, multimodales Therapiekonzept, peritoneale Metastasen |
| Dewey-Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften > 610 Medizin |
| Status: | Veröffentlicht |
| Begutachtet: | Ja, diese Version wurde begutachtet |
| An der Universität Regensburg entstanden: | Ja |
| Dokumenten-ID: | 43408 |
Zusammenfassung (Deutsch)
In der vorliegenden Studie wurden Prognosefaktoren und Überlebensraten von Patienten mit kolorektaler Peritonealkarzinose ermittelt. Zusätzlich wurden Einflussfaktoren auf die Entstehung der Bauchfellmetastasen aufgedeckt. Im Vordergrund stand der Therapieerfolg durch die Kombination aus zytoreduktiver Chirurgie und hyperthermer intraperitonealer Chemotherapie. Grundkollektiv der Studie bildeten ...
Zusammenfassung (Deutsch)
In der vorliegenden Studie wurden Prognosefaktoren und Überlebensraten von Patienten mit kolorektaler Peritonealkarzinose ermittelt. Zusätzlich wurden Einflussfaktoren auf die Entstehung der Bauchfellmetastasen aufgedeckt. Im Vordergrund stand der Therapieerfolg durch die Kombination aus zytoreduktiver Chirurgie und hyperthermer intraperitonealer Chemotherapie. Grundkollektiv der Studie bildeten 16225 Patienten, die im Zeitraum von Januar 2004 bis Dezember 2014 im Einzugsgebiet des Tumorzentrums Regensburg, in der Oberpfalz und Niederbayern, mit einem kolorektalen Karzinom diagnostiziert wurden.
Zunächst wurden die 648 Patienten aus dem Gesamtkollektiv, die eine peritoneale Metastasierung entwickelten, hinsichtlich verschiedener Faktoren charakterisiert. Ein Vergleich zwischen den drei Patientengruppen mit synchroner, metachroner und keiner Metastasenentwicklung konnte relevante Merkmalsunterschiede aufzeigen. Zusätzlich wurden kumulative Raten nach der Kaplan-Meier-Methode zur Entstehung der Bauchfellmetastasen in Abhängigkeit von verschiedenen Charakteristika berechnet. Dabei stellten sich folgende Einflussfaktoren als signifikant für die Entwicklung einer Peritonealkarzinose heraus: weibliches Geschlecht, jüngeres Alter bei Diagnose des Primärtumors, Lokalisation im Kolon, fortgeschrittenes Stadium und schlechtere Differenzierung des Primärtumors.
Bei der Analyse der verschiedenen Therapien in der Gruppe der 648 Patienten mit Metastasen im Peritoneum stellten Chemotherapie (56,5%) und resezierende Operation (35,0%) die häufigsten Behandlungskonzepte dar, wohingegen die Hypertherme Intraperitoneale Chemoperfusion insgesamt bei 6,3% der Patienten angewendet wurde.
In die genaueren Betrachtungen im Bezug auf Entscheidung und Erfolg des multimodalen Therapiekonzeptes CRS und HIPEC wurden nur die 370 Patienten einbezogen, die eine isolierte Peritonealkarzinose entwickelt hatten.
Mithilfe von einer multivariablen Analyse mit binärer logistischer Regression wurden verschiedene Faktoren ermittelt, die zur Entscheidung für oder gegen die Therapie mit CRS und HIPEC beitrugen. Die Wahrscheinlichkeit, diese moderne Therapiestrategie auszuwählen, d.h. die Odds Ratio, sank mit steigendem Alter der Patienten bei der Diagnose; allerdings zeigte nur ein Diagnosezeitpunkt von über 70 Jahren einen signifikanten Unterschied, verglichen mit der jüngsten Gruppe (OR 0.04, p < 0.001). Patienten, die ihre Diagnose nach 2010 erhielten, wurden mehr als zweimal so häufig behandelt wie die, deren Tumoren in früheren Jahren diagnostiziert wurden (OR 2.8, p=0.029). In Bezug auf den Primärtumor ging die Lokalisation im Kolon - im Gegensatz zum Rektum – mit einer stärkeren Wahrscheinlichkeit einher, CRS und HIPEC zu bekommen (OR 0.24, p=0.084). Muzinöse (OR 4,2, p=0,003) und neuroendokrine Karzinome (OR 2,4; p=0,388) als histologischer Typ des Primärtumors zeigten die stärkste Korrelation mit der Anwendung von HIPEC und CRS.
In den Kaplan-Meier-Analysen zur Überlebenszeit ergab sich für alle 648 Patienten mit peritonealer Metastasierung ab der Diagnosestellung ein Median von 11,2 Monaten (SF 0.9; KI: 9,4-12,9). Es zeigte sich ein kumulatives Überleben von 48,2% nach einem Jahr, 25,8% nach 24 Monaten und 6,4% nach einer Zeitspanne von 5 Jahren.
Die Gruppen mit syn- und metachronen Metastasen wurden paarweise verglichen, zeigten mit einem p-Wert von 0,958 allerdings keine statistische Signifikanz. Im Gegensatz dazu stellte sich zwischen dem Überleben der Patienten mit und ohne weitere Metastasen außerhalb des Bauchfells im Log-Rank-Test ein hochsignifikanter Unterschied (p<0,001) heraus. Mit einem Median von 12,7 Monaten bei den Patienten mit isolierter Peritonealkarzinose lebten diese fast doppelt so lange, wie die Vergleichsgruppe mit einem Median von 7,4 Monaten.
Bei der Berechnung des Gesamtüberlebens in Abhängigkeit von den verschiedenen Therapien bei den 370 Patienten mit isolierter Peritonealkarzinose unter Ausschluss der perioperativ Verstorbenen, wiesen die mit CRS und HIPEC behandelten Patienten ein medianes Überleben von 41,6 Monaten auf. Im Vergleich dazu schnitten Operation und Chemotherapie (24.0 Monate, p=0.015), alleinige Chemotherapie (14.1 Monate, p<0.001), Operation (11.4 Monate, p<0.001) und best supportive care (7.9 Monate, p<0.001) deutlich schlechter ab.
Zusätzlich wurden in einer multivariablen Analyse die Hazard-Ratios für das Gesamtüberleben nach Therapie und anderen Variablen mithilfe des Cox proportional hazard model geschätzt. Verglichen mit Best supportive care als Referenzgruppe, erreichten CRS und HIPEC den größten Überlebensvorteil (HR 0.19, CI 0.10-0.36), gefolgt von Operation in Kombination mit Chemotherapie (HR 0.40, CI 0.28-0.58).
Bei der Gegenüberstellung der 28 Patienten, die durch eine HIPEC behandelt wurden, und den anderen 342 wurde ein hochsignifikanter Unterschied im Log-Rank-Test (p<0,001) festgestellt. Während sich wieder ein medianes Überleben von 41,6 Monaten in der HIPEC-Gruppe ergab, überlebten die anderen Patienten im Median 13,6 Monate.
Auch die Überlebenskurven, berechnet nach Kaplan-Meier, zeigten einen sehr deutlichen Unterschied in den beiden Gruppen. So betrug die kumulative Überlebenshäufigkeit der HIPEC-Patienten nach einem Jahr 79,2% und nach 5 Jahren 23,5%.
Verglichen mit den anderen Therapien als Referenzgruppe erreichten CRS und HIPEC einen deutlichen und signifikanten Überlebensvorteil auch in der univariablen (HR 0.33, CI 0.19-0.57, p < 0,001) und der multivariablen Cox-Regressions- Analyse (HR 0.36, CI 0.20-0.65, p = 0,001).
Insgesamt konnte der in anderen Arbeiten beschriebene Überlebensvorteil durch CRS und HIPEC in dieser Studie eindeutig bestätigt werden. Wie in der Literatur beschrieben, kann das multimodale Therapiekonzept die Überlebenszeit einiger Patienten verdreifachen, wenn bei ihnen bestimmte Voraussetzungen erfüllt sind. Ihre Metastasierung muss vollständig resezierbar sein, sie sollten eine geringe Tumorlast, keine erheblichen Begleiterkrankungen und einen guten Allgemeinzustand aufweisen, was meist eher auf jüngere Patienten zutrifft. In diesem Fall muss diese Therapiemöglichkeit unbedingt in einer interdisziplinären Runde besprochen werden, damit für jeden Patienten individuell die bestmögliche Strategie gefunden werden kann. Trotz der enormen Verbesserung des Überlebens durch CRS und HIPEC wird diese noch nicht flächendeckend und standardmäßig angewandt, worin dringendes Veränderungspotential besteht. Die weitere Verbreitung, häufigere Anwendung und größere Akzeptanz von CRS sollte auch mit der Empfehlung in der aktuellen S3-Leitlinie bewirkt werden. Die Tumorboards sollten diese Behanldungsoption erwägen und patienten in zertifizierten Zentren vorstellen.
Übersetzung der Zusammenfassung (Englisch)
In the present study, prognosis factors and survival rates of patients with colorectal peritoneal carcinomatosis were analysed. Furthermore, influential variables for the development of peritoneal metastases were identified. The therapeutic outcome of cytoreductive surgery in combination with HIPEC (hyperthermic intraperitoneal Chemotherapy) was at the forefront of the study. The main collective ...
Übersetzung der Zusammenfassung (Englisch)
In the present study, prognosis factors and survival rates of patients with colorectal peritoneal carcinomatosis were analysed. Furthermore, influential variables for the development of peritoneal metastases were identified. The therapeutic outcome of cytoreductive surgery in combination with HIPEC (hyperthermic intraperitoneal Chemotherapy) was at the forefront of the study. The main collective consisted of 16225 patients who were diagnosed with colorectal cancer in the areas Oberpfalz and Niederbayern, between January 2004 and December 2014.
Initially, out of the main group, the 648 patients with peritoneal metastases were characterized regarding different factors. The comparison between the three groups of patients with syn-, metachrone and no peritoneal tumor spread showed relevant distinctive features. The following variables proved significant for the development of peritoneal carcinomatosis: female sex, younger age at the point of diagnosis, localization in the colon, higher T-stage and lower differentiation of the primary.
Chemotherapy (56,5%) and cytoreductive operation (35,0%) were the most frequently applied treatment options, whereas Hyperthermic intraperitoneal chemotherapy was applied to 6,3% of the patients. For the closer examination of the basis of decisionmaking and the success of the multimodal therapy concept CRS plus HIPEC, only those 370 patients were included that had shown isolated peritoneal carcinomatosis.
Using multivariable analysis with binary logistic regression, factors were determined that contributed to the decision for or against the therapy with CRS and HIPEC. The likelihood of chosing this modern therapy strategy – i.e. the odds ratio- decreased with a rising age of the patients at the point of diagnosis. However, only a diagnosis above the age of 70 years showed a significant effect, compared to the youngest group (OR 0,04 p<0,001). Patients who got diagnosed after 2010 were treated more than twice as often as the ones who received their diagnosis in earlier years (OR 2.8, p=0.029). Regarding the primary, the localisation in the colon- in comparison to the rectum- was accompanied with a higher probability of treatment with CRS and HIPEC (OR 0.24, p=0.084). Mucinous (OR 4,2, p=0,003) and neuroendocrine carcinoma (OR 2,4; p=0,388) as histological types of the primary showed the greatest correlation with the use of HIPEC and CRS.
The survival analysis with the Kaplan-Meier-method showed a median survival of 11,2 months from the point of diagnosis (SF 0.9; KI: 9,4-12,9) for all 648 patients with peritoneal carcinomatosis. A cumulative survival of approximately 48,2% after one year, 25,8% after 24 months and 6,4% after the time of 5 years was calculated.
The groups with syn- and metachrone metastases were compared pair-wise, although they were not statistically significant with a p-value of 0,958. Opposite to this, a highly significant difference (p<0,001) was found in the Log-Rank-Test between the survival of patients with and without further metastases outside the peritoneum. With a median of 12,7 months in the patient group with isolated peritoneal carcinomatosis, they lived nearly twice as long as the comparison group with a median of 7,4 months.
After excluding all patients who died perioperatively, the overall survival was determined in dependence on the different therapies: A median survival of 41,6 months was computed for the patients who were treated with CRS and HIPEC out of the group of 370 patients with isolated peritoneal metastases. In contrast to that, surgery and chemotherapy combined (24.0 months, p=0.015), sole chemotherapy (14.1 months, p<0.001), surgery only (11.4 months, p<0.001) and best supportive care (7.9 months, p<0.001) clearly showed worse results. Additionally, a multivariable analysis using the Cox proportional hazard model was carried out to ascertain the Hazard-Ratios for the overall survival according to therapy and other variables. Using best supportive care as reference the application of CRS and HIPEC led to the greatest survival benefit (HR 0.19, CI 0.10-0.36), followed by the combination of surgery and chemotherapy (HR 0.40, CI 0.28-0.58). When comparing the 28 patients treated with HIPEC to the other 342 patients, a highly significant difference in the log-rank-test was found (p<0,001). While the median survival in the HIPEC group was 41,6 months again, the other patients survived for a median of 13,6 months. The distinct difference between the two groups was also seen in the survival curves, calculated with the Kaplan-Meier-method. Therefore, the cumulative survival of the HIPEC-patients was 79,2% after one year and 23,5% after 5 years.
Compared with the other therapies as a reference group, CRS and HIPEC achieved a significant survival advantage also in the univariable (HR 0.33, CI 0.19-0.57, p <0.001) and the multivariable Cox regression analysis (HR 0.36, CI 0.20-0.65, p = 0.001).
Overall, the survival benefit achieved with CRS and HIPEC that is described in other papers, could be confirmed in the present study. As stated in the literature, the multimodal therapy concept is able to triple the survival time of some patients under certain conditions: Their metastasis formation must be completely resectable, the tumor burden should be low, they should be in a good general condition and they should not have any major comorbidities. This usually applies to younger patients more often. If the requirements are met, the new therapy option must be discussed in an interdisciplinary committee, so that the best indivual strategy for each patient can be found. Despite the enormous improvement of the survival using CRS and HIPEC, it is not yet applied country-wide as standard, which shows the urgency of a change in attitude. Further dissemination, more frequent application and greater acceptance of CRS shall also be achieved with the recommendation in the current S-3-guidelines for the treatment of colorectal cancer. Also, the forthcoming implementation of a treatment obligation in centres will raise the awareness for this therapy concept.
Metadaten zuletzt geändert: 25 Nov 2020 16:24
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