Im Rahmen der Arbeit erfolgt eine post-hoc-Analyse des HCV-positiven Datensatzes der vorausgegangenen SiLVER-Studie.
Die SiLVER-Studie ist eine randomisierte, offene, multizentrische, prospektive klinische Studie, welche im Zeitraum von 2006 bis 2014 in 45 Transplantationszentren in Australien, Europa und Kanada stattfand. Im Fokus der Studie, stand die Analyse des Einflusses eines ...
Zusammenfassung (Deutsch)
Im Rahmen der Arbeit erfolgt eine post-hoc-Analyse des HCV-positiven Datensatzes der vorausgegangenen SiLVER-Studie.
Die SiLVER-Studie ist eine randomisierte, offene, multizentrische, prospektive klinische Studie, welche im Zeitraum von 2006 bis 2014 in 45 Transplantationszentren in Australien, Europa und Kanada stattfand. Im Fokus der Studie, stand die Analyse des Einflusses eines zentrumspezifischen mTOR-Inhibitor-basierten Immunsuppressionsprotokolls auf das HCC-freie Überleben (RFS), das Gesamt-Überleben (OS) und die Entwicklung eines HCC-Rezidivs bei Lebertransplantations (LTx) -Empfängern, aufgrund histologisch bestätigter HCC-Diagnose. Hierzu wurden die insgesamt 525 teilnehmenden LTx-Patienten in die Gruppen A (zentrumspezifisch auf CNI-basierte Immunsuppression) und B (zentrumspezifisch auf mTOR-Inhibitor-basierte Immunsuppression) aufgeteilt.
Im Zeitraum drei bis fünf Jahre post-LTx, konnte ein signifikanter Anstieg von RFS und OS bei mTOR-Inhibitor-basierten Immunsuppressionsprotokollen nachgewiesen werden. Der Effekt ist besonders in der Niedrigrisikogruppe, gemessen anhand der Milan-Kriterien, ausgeprägt. Im Zeitraum über fünf Jahre hinaus kann kein signifikanter Vorteil der mTOR-Inhibitor-basierten Immunsuppression festgestellt werden.
Bislang entwickelten LTx-Patienten, aufgrund bestätigter HCC-Diagnose, mit chronischer HCV-Infektion in der Regel schlechtere Ergebnisse bezüglich des RFS und OS. Aufgrund bestehender in vitro Daten gibt es jedoch Hinweise auf einen möglichen Einfluss einer mTOR-Inhibitor-basierten Immunsuppression auf die HCV-Infektion.
Diese post-hoc-Analyse konzentriert sich auf den HCV-positiven Datensatz (166 LTx-Patienten) der SiLVER-Studie. Auf diese Weise besteht die Möglichkeit nachgewiesene in vitro Effekte einer mTOR-Inhibitor-basierten Immunsuppression auf die HCV-RNA-Replikationsrate in vivo zu überprüfen.
Analog zur SiLVER-Studie wird ebenfalls ein möglicher Einfluss einer mTOR-Inhibitor-basierten Immunsuppression auf das RFS, OS und die Entwicklung eines HCC-Rezidivs überprüft. Korrespondierend zur SiLVER-Studie wird eine äquivalente Gruppeneinteilung genutzt. Darüber hinaus findet in einem zweiten Analyseschritt noch eine weitergehende Differenzierung der Gruppe B in B1 (< 50% der Zeit mTOR-Inhibitor (Sirolimus) ohne CNI) und B2 (≥ 50% der Zeit mTOR-Inhibitor (Sirolimus) ohne CNI) statt. Mittels dieser spezifischeren Aufteilung lässt sich der Effekt einer eher kombinierten Immunsuppression (Gruppe B1) gegenüber einer eher auf mTOR-Inhibitor-Monotherapie basierenden Immunsuppression (Gruppe B2) erkennen.
Es lässt sich über den gesamten Verlauf der fünfjährigen Nachbeobachtungszeit in vivo kein signifikanter Unterschied hinsichtlich der HCV-Infektion zwischen den post-hoc-Gruppen A/ B1 und B2 feststellen. Dementsprechend verdeutlicht diese post-hoc-Analyse, dass in vivo kein Einfluss des post-LTx-verabreichten Immunsuppressionsprotokolles auf die HCV-RNA-Replikationsrate chronisch HCV-positiver LTx-Patienten besteht. Des Weiteren lässt sich jedoch ein signifikant besseres Ergebnis hinsichtlich des RFS und OS in der Gruppe B1 beobachten. Dieses Ergebnis steht kontrovers zu dem durch die SiLVER-Studie nachgewiesenen Vorteil eines eher auf mTOR-Inhibitor-basierten Immunsuppressionsprotokolles. Demzufolge zeigt sich deutlich, dass im veränderten Immun-Milieu der chronisch HCV-positiven LTx-Patienten, andere Anforderungen an ein ausbalanciertes Immunsuppressionsprotokoll bestehen.
Somit liefert diese post-hoc-Analyse einen Beitrag bezüglich der Bedeutung des post-LTx-verabreichten Immunsuppressionsprotokolls bei chronisch HCV-positiven LTx-Patienten hinsichtlich der in vivo Auswirkungen auf die HCV-Infektion, das RFS und OS.
Übersetzung der Zusammenfassung (Englisch)
The topic of this work is a post-hoc-analysis of the hepatitis C virus (HCV) -positive data set of the SiLVER-study. The post-hoc-analysis focuses on the HCV-positive subgroup in the context of viral persistence and outcome parameters in liver transplant (LTx) recipients with hepatocellular carcinoma (HCC). As a randomized, open-labeled, prospective clinical trial the SiLVER-study took place as a ...
Übersetzung der Zusammenfassung (Englisch)
The topic of this work is a post-hoc-analysis of the hepatitis C virus (HCV) -positive data set of the SiLVER-study. The post-hoc-analysis focuses on the HCV-positive subgroup in the context of viral persistence and outcome parameters in liver transplant (LTx) recipients with hepatocellular carcinoma (HCC). As a randomized, open-labeled, prospective clinical trial the SiLVER-study took place as a multi-center study lasting eight years (three years recruiting-phase and a follow-up over five years) in 45 transplant centers (Europe (42), Canada (2) and Australia (1)). The SiLVER-study compared outcomes of a mTOR-inhibitor-based immunosuppression (group B) versus a CNI-based immunosupression (group A) with respect to HCC-free survival (RFS), overall survival (OS) and the development of HCC recurrence in LTx-recipients. In total 525 patients were included in the SiLVER-study. As reported in the original SiLVER-study publication, over three to five years post-LTx, a significant increase in RFS and OS in the mTOR-inhibitor-based group was observed. This effect was seen in particular in the low risk group, based on the Milan-criteria. However, no significant benefit of the mTOR-inhibitor-based immunosuppression could be detected after five years at the end of the study.
The current post-hoc-analysis focuses thereby on the HCV-positive data set (166 LTx-patients) of the SiLVER-study. At the beginning of the analysis the original group classification (A vs. B) was utilized. In a second step of the analysis a more specific differentiation of the group B in B1 (< 50% of the time Sirolimus without CNI) and B2 (≥ 50% of the time Sirolimus without CNI) were applied. By means of this more specific analysis the effect of a combined immunosuppression (group B1) in comparison to an immunosuppression which is rather based on mTOR-inhibitor-monotherapy (group B2) were compared.
As shown in the results, HCC recurrence-free survival in group B1 (81.8%) was markedly better compared to both group A (62.7%; P=0.0136) and group B2 (64.7%; P=0.0326); similarly, the overall survival was better in group B1, compared to either group A or B2. Interestingly, further subgroup analysis revealed an increase (P=0.0012) in ALT values throughout the first three years in group B2. Thus, in HCV patients with HCC and a LTx, mTORi immunosuppression + CNIs yields excellent survival outcomes. Unexpectedly, higher levels of liver inflammation and poorer outcomes occured with primarily mTORi immunosuppression in the HCV subgroup of patients.
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