Synthese und pharmakologische Charakterisierung neuer trizyklischer Liganden am Histamin-H1/H4-Rezeptor

Item type:	Thesis of the University of Regensburg (PhD)
Date:	24 September 2020
Referee:	PD Dr. Andrea Straßer
Date of exam:	28 July 2020
Institutions:	Chemistry and Pharmacy > Institute of Pharmacy > Pharmaceutical/Medicinal Chemistry I (Prof. Elz)
Keywords:	Histaminrezeptor, duale trizyklische Liganden
Dewey Decimal Classification:	500 Science > 540 Chemistry & allied sciences 600 Technology > 615 Pharmacy
Status:	Published
Refereed:	Yes, this version has been refereed
Created at the University of Regensburg:	Yes
Item ID:	43758

Abstract (German)

Die Entdeckung eines vierten Histaminrezeptors (H4R) leitete die Neubewertung der Wirkungen des Histamins ein und mögliche synergistische Effekte zwischen H1- und H4-Rezeptorantagonisten wurden bei der Behandlung verschiedener Entzündungsprozesse diskutiert. Um diese Effekte besser zu verstehen, benötigt man Verbindungen, die beide Rezeptoren ansprechen. In dieser Arbeit wurden drei verschiedene ...

Abstract (German)

Die Entdeckung eines vierten Histaminrezeptors (H4R) leitete die Neubewertung der Wirkungen des Histamins ein und mögliche synergistische Effekte zwischen H1- und H4-Rezeptorantagonisten wurden bei der Behandlung verschiedener Entzündungsprozesse diskutiert. Um diese Effekte besser zu verstehen, benötigt man Verbindungen, die beide Rezeptoren ansprechen. In dieser Arbeit wurden drei verschiedene Verbindungsklassen am Histamin-H1- und H4-Rezeptor untersucht, bei denen die trizyklischen Verbindungen Doxepin, Carbazol und Alcaftadin als Vorbild für das Grundgerüst dienten. Für die Doxepin-abgeleiteten Oxepin-Derivate konnte der Substituenten-Einfluss am hH1R gezeigt werden. Für eines der racemisch vorliegenden Oxepin-Derivate wurde eine Racemattrennung durchgeführt, die Enantiomere wurden pharmakologisch charakterisiert. Bei der Substanzklasse der Alcaftadin-Derivate konnte gezeigt werden, dass der Austausch der Doppelbindung gegen eine Sauerstoff-enthaltende-Einfachbindung zu einer Affinitätssteigerung an beiden Rezeptoren im Vergleich zu Alcaftadin führte. Am hH1R wurden verschiedene Substituenten als für die Affinität förderlich ermittelt. Bei einer Verbindung mit einem Fluorophenyl-Substituenten konnte die höchste Affinitätssteigerung am hH4R erzielt werden. Daher wurde dieser Ligand im funktionellen DMR-Assay an beiden Rezeptoren untersucht. Der Ligand wurde als inverser Agonist am hH1R und als Agonist am hH4R identifiziert.

Translation of the abstract (English)

The discovery of a fourth histamine receptor (H4R) initiated a re-evaluation of the effects of histamine and possible synergistic effects between H1 and H4 receptor antagonists were suggested in targeting various inflammatory processes. To understand this fact in more detail, compounds that address both receptors have to be synthesized. In this thesis three different classes of compounds were ...

Translation of the abstract (English)

The discovery of a fourth histamine receptor (H4R) initiated a re-evaluation of the effects of histamine and possible synergistic effects between H1 and H4 receptor antagonists were suggested in targeting various inflammatory processes. To understand this fact in more detail, compounds that address both receptors have to be synthesized. In this thesis three different classes of compounds were investigated at the histamine H1 and H4 receptor, in which the tricyclic compounds doxepine, carbazole and alcaftadine served as models for the scaffold. For the doxepine-derived oxepine derivatives the influence of the substituents at the hH1R could be shown. For one of the racemic oxepine derivatives, a racemic separation was performed and the enantiomers were characterized pharmacologically. For the substance class of alcaftadine derivatives it could be shown that the exchange of the double bond for an oxygen-containing single bond led to an increase in affinity to both receptors compared to alcaftadine. Various substituents were found to increase affinity to the hH1R. For a compound with a fluorophenyl substituent, the highest affinity enhancement to the hH4R was found. Therefore, this ligand was studied in the functional DMR assay at both receptors. The ligand was identified as an inverse agonist at the hH1R and as an agonist at the hH4R.

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