Einsatz des Rezeptor-Tyrosinkinase-Inhibitors Nintedanib in In-vivo-Studien zur Prävention der chronischen Transplantatabstoßung in der Rattenlunge

Item type:	Thesis of the University of Regensburg (PhD)
Date:	19 October 2020
Referee:	PD Dr Marietta von Süßkind-Schwendi
Date of exam:	5 October 2020
Institutions:	Medicine > Lehrstuhl für Herz-, Thorax- und herznahe Gefäßchirurgie
Keywords:	Bronchiolitis obliterans, chronische Transplantatabstoßung, Lungentransplantation, Nintedanib, PDGF, VEGF
Dewey Decimal Classification:	600 Technology > 610 Medical sciences Medicine
Status:	Published
Refereed:	Yes, this version has been refereed
Created at the University of Regensburg:	Yes
Item ID:	43861

Abstract (German)

Ziel der Studie: Die Lungentransplantation ist eine etablierte Therapie für Patienten mit Lungenerkrankungen im Endstadium. Im Gegensatz zu Herz- oder Nierentransplantationen ist das Langzeitüberleben der Lungentransplantate nach wie vor unbefriedigend. So beträgt zum Beispiel die 5 Jahres-Überlebensrate der Lunge nur ca. 50 %. Als ursächlich für das begrenzte Langzeitüberleben ist am ehesten die ...

Abstract (German)

Ziel der Studie: Die Lungentransplantation ist eine etablierte Therapie für Patienten mit Lungenerkrankungen im Endstadium. Im Gegensatz zu Herz- oder Nierentransplantationen ist das Langzeitüberleben der Lungentransplantate nach wie vor unbefriedigend. So beträgt zum Beispiel die 5 Jahres-Überlebensrate der Lunge nur ca. 50 %. Als ursächlich für das begrenzte Langzeitüberleben ist am ehesten die chronische Transplantatabstoßung – histologisch Bronchiolitis obliterans Syndrom genannt – anzusehen. Diese hier vorliegende Arbeit untersuchte anhand des Rezeptor-Tyrosin-Kinase-Inhibitors Nintedanib die Auswirkung dieses Medikaments auf die chronische Transplantatabstoßung nach experimenteller Lungentransplantation.

Material und Methoden: Die Grundlage dieser Arbeit bildete ein Tierversuch, in dem jeweils die linksseitigen Lungen von Fischerratten (F344) orthotop in Wistar Kyoto Ratten (WKY) transplantiert wurden. Als Kontrollgruppen dienten unbehandelte, allogen transplantierte Ratten (postoperativer Tag 20: n = 11; postoperativer Tag 60: n = 12). Die Behandlung der Empfängertiere mit Nintedanib (30 mg/kg pro Tag) begann einen Tag vor der Transplantation und endet am Tag der Entnahme des Organes am postoperativen Tag 20 (n = 6) bzw. am postoperativen Tag 60 (n = 6). Native Lungen (n = 6) dienten als Referenz für physiologisch gesunde Lungen ohne transplantationsbedingte Schäden. Anhand der konventionellen Histologie erfolgte die Auswertung der Präparate nach Zeichen von akuter bzw. chronischer Abstoßung. Immunhistochemisch wurde die Expression der Wachstumsfaktoren von PDGFA und VEGFA sowie deren Rezeptoren untersucht.

Ergebnisse: Immunhistochemisch führte die Verabreichung von Nintedanib am postoperativen Tag 60 zu einer signifikanten Reduktion der Wachstumsfaktoren von PDGFA (p ≤ 0.001), PDGFR-α (p ≤ 0.001), VEGFA (p ≤ 0.001) und VEGFR-2 (p ≤ 0.001) im Vergleich zu den entsprechenden Kontrolltieren. Hinsichtlich der akuten und chronischen Abstoßung (konventionelle Histologie) ergaben sich hinsichtlich Kontroll- und Medikamentengruppe weder am postoperativen Tag 20 noch am postoperativen Tag 60 signifikante Unterschiede.

Zusammenfassung: Nintedanib führte am postoperativen Tag 60 zu einer Reduktion der untersuchten Wachstumsfaktoren bzw. deren dazugehöriger Rezeptoren. Allerdings konnten im Hinblick auf fibrotische Prozesse im Rahmen der chronischen Transplantatabstoßung keine relevanten, signifikanten Unterschiede zwischen Medikamenten- und Kontrollgruppe beobachtete werden.

Translation of the abstract (English)

Aim of the Study: Prevention and treatment of chronic lung allograft dysfunction (CLAD) after lung transplantation (LTx) remain unsatisfactory. Growth factors may play an important role in the development of CLAD. This study evaluated the effects of nintedanib, a receptor tyrosine kinase inhibitor, in the treatment of CLAD after experimental LTx. Materials and Methods: A rat model of left lung ...

Translation of the abstract (English)

Aim of the Study: Prevention and treatment of chronic lung allograft dysfunction (CLAD) after lung transplantation (LTx) remain unsatisfactory. Growth factors may play an important role in the development of CLAD. This study evaluated the effects of nintedanib, a receptor tyrosine kinase inhibitor, in the treatment of CLAD after experimental LTx.

Materials and Methods: A rat model of left lung allo-transplantation (Fisher 344 to Wistar Kyoto) was used to evaluate the effect of nintedanib (30 mg/kg per day) on the development of CLAD. Therapy with nintedanib began 1 days before LTx and ended on postoperative day (POD) 20 (n = 6) or 60 (n = 6). Nontreated animals who underwent LTx (POD 20: n = 11; POD 60: n = or 12) were used as controls, whereas naïve lungs (n = 6) served as reference for physiological healthy organs without transplantation damage or medical effects. Acute and chronic rejection were evaluated on POD 20 and 60, respectively.

Results: Immunohistologic analysis showed a decrease in growth factors/receptors on POD 60 (nintedanib-treated vs. nontreated controls: platelet-derived growth factor (PDGF) A: (p ≤ 0.001); PDGFR-α: (p ≤ 0.001); vascular endothelial growth factor (VEGF) A: (p ≤ 0.001); VEGFR-2: (p ≤ 0.001)). However, no reductions in fibrotic changes were observed in nintedanib-treated allografts compared with nontreated allografts.

Conclusion: In conclusion, while nintedanib reduced the expression of growth factors/receptors in a rat LTx model, a reduction in fibrotic alterations was not observed at POD 60.

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