Im vorliegenden Promotionsprojekt wurde erstmals der cytosolische und nukleäre Kalziumhaushalt am Modell von patientenspezifischen, aus iPSC-induzierten Kardiomyozyten einer an ARVC-erkrankten PKP2-Mutationsträgerin, sowie einer asymptomatischen PKP2-Mutationsträgerin im Vergleich mit einer gesunden Kontrollperson ohne Mutation untersucht. Dies erfolgte mit dem Ziel, die bis dato nicht vollständig nachvollziehbare Pathogenese der ARVC weiter aufzuklären. In den Ergebnissen stellte sich heraus, dass die Kardiomyozyten der ARVC-Patientin komplexe Veränderungen aufweisen. Es zeigten sich eine gestörte elektromechanische Kopplung, eine auffällig stark erhöhte intrinsische Frequenz und eine deutlich erhöhte Neigung zu Arrhythmien. Da bei den Kardiomyozyten der asymptomatischen Mutationsträgerin ähnliche Veränderungen in deutlich abgeschwächter Form vorlagen, liegt der Verdacht nahe, dass das Vorliegen einer loss-of-function-PKP2-Mutation allein für diesen proarrhythmogenen Phänotyp nicht ursächlich sein kann. Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass Veränderungen im Kalziumhaushalt die Grundlage für proarrhythmogenes Verhalten darstellen, aber erst die Kombination mit weiteren mutationsbedingten Funktionseinschränkungen wie z.B. an den Connexinen und am spannungsgesteuerten Natriumkanal zum Vollbild einer ARVC mit schweren Arrhythmien führt. Zum ersten Mal wird hier der Vergleich zweier Mutationsträger mit unterschiedlicher Symptomausprägung gezeigt, wodurch wertvolle Erkenntnisse zur Arrhythmogenese gewonnen werden konnten.

In the present thesis, the cytosolic and nuclear calcium handling was examined for the first time on the model of patient-specific, iPSC-induced cardiomyocytes of a PKP2-mutation carrier suffering from ARVC and an asymptomatic PKP2-mutation carrier in comparison with a healthy control person without mutation. This was done with the aim of further elucidating the pathogenesis of ARVC, which up to now has not been fully understood. The results showed that the cardiomyocytes of the ARVC patient show complex changes. A disturbed electromechanical coupling, a noticeably increased intrinsic frequency and a clearly increased tendency to arrhythmias were found. Since the cardiomyocytes of the asymptomatic mutation carrier showed similar changes in a significantly weaker form, the suspicion that the presence of a loss-of-function PKP2 mutation alone cannot be the cause of this proarrhythmogenic phenotype. Our results indicate that changes in the calcium handling are the basis for proarrhythmogenic behavior, but only when combined with other mutation-related functional restrictions, such as in the connexins and in the voltage-gated sodium channel, lead to a full picture of an ARVC with severe arrhythmias. For the first time, the comparison of two mutation carriers with different symptoms is shown, which enabled valuable knowledge about arrhythmogenesis to be gained.