Circulating MicroRNA Expression in Two Murine Models of Retinal Neovascularization

Dokumentenart:	Hochschulschrift der Universität Regensburg (Dissertation)
Open Access Art:	Primärpublikation
Datum:	9 Juli 2021
Begutachter (Erstgutachter):	Prof. Dr. Bernhard Weber
Tag der Prüfung:	22 Juni 2021
Institutionen:	Medizin > Lehrstuhl für Humangenetik
Stichwörter / Keywords:	Circulating microRNA, AMD, Choroidal neovascularization
Dewey-Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften > 610 Medizin
Status:	Veröffentlicht
Begutachtet:	Ja, diese Version wurde begutachtet
An der Universität Regensburg entstanden:	Ja
Dokumenten-ID:	46302

Zusammenfassung (Englisch)

Choroidal neovascularization (CNV) is a pathologic process where blood vessels invade the retina, and is one of the hallmarks of neovascular age-related macular degeneration (nAMD). Emerging evidence suggests that epigenetic mechanisms such as microRNA regulation of gene expression, are relevant to nAMD and provide an exciting avenue of research. In this study, we performed a literature search of ...

Zusammenfassung (Englisch)

Choroidal neovascularization (CNV) is a pathologic process where blood vessels invade the retina, and is one of the hallmarks of neovascular age-related macular degeneration (nAMD). Emerging evidence suggests that epigenetic mechanisms such as microRNA regulation of gene expression, are relevant to nAMD and provide an exciting avenue of research. In this study, we performed a literature search of nAMD-related dysregulation of blood derived circulating microRNA (cmiRNA), and found that the results in between studies are largely irreconcilable. Only four cmiRNA were dysregulated in the same direction in two studies, two cmiRNA were dysregulated in opposite directions, and the majority of cmiRNA were never replicated by an independent study.
We investigated cmiRNA expression in two established murine models of retinal neovascularization and inflammation: laser-induced CNV and oxygen-induced retinopathy (OIR). We theorized that two models with different external triggers and the same retinal endpoint would help identify cmiRNA which are robustly associated with retinal nAMD hallmarks. In the laser-induced CNV model, cmiRNA dysregulation was investigated in three successive experiments, and the top ten cmiRNA candidates were identified. These cmiRNA were further tested in the OIR model. Overall, two cmiRNA were dysregulated in the same direction in both models, implying that they were dysregulated in conjunction with retinal neovascularization and inflammation. Surprisingly, five cmiRNA were dysregulated in opposite directions in the murine models. We theorize that this finding indicates that cmiRNA dysregulation is strongly influenced by a disease trigger, which could be conducive for a future diagnostic application.

Übersetzung der Zusammenfassung (Deutsch)

Choroidale Neovaskularisation (CNV) ist ein pathologischer Prozess, bei welchem Blutgefäße in die Retina einwandern und stellt ein klassisches Merkmal der neovaskulären altersabhängigen Makuladegeneration (nAMD) dar. Neue Forschungsergebnisse lassen vermuten, dass epigenetische Mechanismen, wie z. B. die Regulation der Genexpression durch mikroRNA, relevant für nAMD sind. In dieser Arbeit wurde ...

Übersetzung der Zusammenfassung (Deutsch)

Choroidale Neovaskularisation (CNV) ist ein pathologischer Prozess, bei welchem Blutgefäße in die Retina einwandern und stellt ein klassisches Merkmal der neovaskulären altersabhängigen Makuladegeneration (nAMD) dar. Neue Forschungsergebnisse lassen vermuten, dass epigenetische Mechanismen, wie z. B. die Regulation der Genexpression durch mikroRNA, relevant für nAMD sind. In dieser Arbeit wurde eine Literaturrecherche über die Expression von zirkulierender mikroRNA (cmiRNA) bei nAMD-Patienten durchgeführt. Insgesamt wurden in neun vergleichbaren Studien cmiRNA Expression in nAMD-Patienten untersucht, die Ergebnisse sind jedoch nur schlecht reproduzierbar. Nur vier cmiRNAs zeigten in zwei Studien eine Regulation in die gleiche Richtung, während zwei andere cmiRNAs in zwei Studien eine Regulation in unterschiedliche Richtungen aufwies. Der Großteil der cmiRNAs konnte nicht unabhängig reproduziert werden.
Das Ziel dieser Dissertationsarbeit war es, die Expression von cmiRNA in zwei etablierten Mausmodellen zu untersuchen: der laserinduzierten CNV und der sauerstoffinduzierten Retinopathie (OIR). Anhand dieser zwei Modelle, mit unterschiedlichen Interventionen und einem vergleichbaren retinalen Ergebnis, sollen cmiRNAs identifiziert werden, die beständig mit der CNV und der einhergehenden Entzündungsreaktion assoziiert sind. Hierfür wurden zunächst zehn potenziell fehlregulierte cmiRNAs in einem mehrstufigen Versuchsaufbau in Proben des laserinduzierten CNV Modells identifiziert. Der Vergleich der Ergebnisse der zwei Modelle hat gezeigt, dass zwei der zehn cmiRNAs in beiden Modellen eine signifikante Expressionsveränderung in derselben Richtung aufweisen, welches eine Assoziation mit der retinalen Entzündungsreaktion vermuten lässt. Unerwarteterweise wiesen fünf cmiRNAs aber eine signifikante Expressionsveränderung in unterschiedliche Richtungen auf. Wir theoretisieren, dass die Expressionsänderung der cmiRNA stark von dem vorausgegangenen pathologischen Auslöser abhängt. Sollte sich diese Theorie als wahrheitsgetreu erweisen, vermuten wir weitreichende Konsequenzen für die Etablierung einer diagnostischen Anwendung der cmiRNA.

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