Neuroprotektive und neuroregenerative Eigenschaften von Norrin in Müllerzellen

URN to cite this document:: urn:nbn:de:bvb:355-epub-478367
DOI to cite this document:: 10.5283/epub.47836

Eimer, Christian

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Date of publication of this fulltext: 07 Sep 2021 07:32

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Item type:	Thesis of the University of Regensburg (PhD)
Open Access Type:	Primary Publication
Date:	7 September 2021
Referee:	PD Dr. Andreas Ohlmann and Prof. Dr. Armin Kurtz
Date of exam:	26 July 2021
Institutions:	Biology, Preclinical Medicine > Institut für Anatomie > Lehrstuhl für Humananatomie und Embryologie Biology, Preclinical Medicine > Institut für Anatomie > Lehrstuhl für Humananatomie und Embryologie > Prof. Dr. Ernst Tamm
Keywords:	Müllerzellen, Norrin, neuroprotektiv, neuroregenerativ, wnt, beta-catenin
Dewey Decimal Classification:	600 Technology > 610 Medical sciences Medicine
Status:	Published
Refereed:	Yes, this version has been refereed
Created at the University of Regensburg:	Yes
Item ID:	47836

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Abstract (German)

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Norrin ist das sezernierte Produkt des NDP-Gens, welches sowohl während der embryonalen Entwicklung als auch postnatal in verschiedenen neuronalen als auch anderen Geweben des Körpers exprimiert wird. Durch Bindung von Norrin an den Fzd4/Lrp5/6-Rezeptorkomplex kann der kanonische Wnt/β-Catenin-Signalweg aktiviert werden. Mutationen im NDP-Gen werden mit dem Norrie-Syndrom, der Frühgeborenenretinopathie (ROP), der X-chromosomalen familiären exsudativen Vitreoretinopathie (FEVR), einem persistierenden hyperplastischen primären Glaskörper (PHPV) und Morbus Coats assoziiert.
In verschiedenen Vorarbeiten wurde gezeigt, dass Norrin neben angioprotektiven auch neuroprotektive Eigenschaften durch die Aktivierung des Wnt/β-Catenin-Signalwegs in Müllerzellen vermittelt und hierdurch extrinsische Netzhautschäden im NMDA- und Lichtschadensmodell abgeschwächt werden können. Nach retinaler Schädigung in Zebrafischen entdifferenzieren die Müllerzellen zu multipotenten Progenitorzellen, die letztlich in der Lage sind, jede Art von Zelle der Netzhaut zu regenerieren und Schäden zu reparieren.
Ziel dieser Arbeit war es zu untersuchen, ob eine retinale Überexpression von Norrin die Progression einer hereditären Photorezeptorschädigung am Beispiel der Retinopathia pigmentosa im Tiermodell abschwächen kann. Zusätzlich sollte geklärt werden, ob Norrin neben neuroprotektiven auch regenerative Eigenschaften durch die Aktivierung des Wnt/β-Catenin-Signalwegs in Müllerzellen haben könnte. Hierzu wurde das Modell des extrinsischen Schadens retinaler Neuronen nach intravitrealer Injektion von NMDA verwendet. Zusätzlich wurde untersucht, ob Norrin die Bildung von Neurosphären aus Müllerzellen in vitro induzieren kann.
Eine transgene Überexpression von Norrin im retinalen Pigmentepithel konnte die Degeneration von Photorezeptoren im VPP-Schadensmodell signifikant verzögern. Des Weiteren zeigte sich eine erhöhte Anzahl an Mitosen im Bereich der Ora serrata im fortgeschrittenen Stadium der Netzhautdegeneration, was auf eine neuroregenerative Wirkung von Norrin hinweisen könnte.
Die intravitreale Injektion von rhNorrin führte zu einer signifikanten Zunahme der Anzahl BrdU-positiver Zellen im NMDA-Schadensmodell, was eine erhöhte Proliferationsrate retinaler Zellen nahelegt. Ebenso konnte rhNorrin die Induktion von Neurosphären konzentrationsabhängig verstärken.
Insgesamt zeigen die Ergebnisse dieser Arbeit, dass Norrin im Rahmen einer hereditären Photorezeptorschädigung neben einer neuroprotektiven Funktion auch neuroregenerative Eigenschaften aufweisen könnte. Dies geschieht möglicherweise durch die Norrin-vermittelte Aktivierung des Wnt/β-Catenin-Signalweges in Müllerzellen. Norrin könnte damit neue Therapieansätze zu Behandlung hereditärer degenerativer Netzhauterkrankungen eröffnen.

Translation of the abstract (English)

Norrin is the secreted product of the NDP-gene, which is expressed during embryonal development and postnatal in neuronal and various other tissues. Via binding of norrin with the fzd4/Lrp5/6-receptorcomplex, canonic Wnt/β-catenin signaling is activated. Mutations of the NDP-gene are associated with Norrie-syndrome, Retinopathy of prematurity (ROP), x-chromosomal familiar exsudative vitreoretinopathy (FEVR), persisting hyperplastic primary vitreous (PHPV) and Morbus coats.
Various studies indicated that Norrin can attenuate extrinsic retinal damage in NMDA- and light damage models through activating Wnt/β-Catenin signaling in Müller cells, thus showing angioprotective and neuroprotective properties. In zebrafish, the Müller cells dedifferentiate to form multipotent stem cells after retinal damage, which can regenerate every cell type to repair the injury.
One goal of this study was to investigate whether a retinal overexpression of Norrin can mitigate a progressive hereditary photoreceptor loss in an animal model of retinopathia pigmentosa. Additionally, it was analyzed in preliminary experiments if Norrin, besides its neuroprotective qualities, has neuroregenerative properties due to the activation of Wnt/β-catenin signaling in Müller cells. For this purpose we used the model of extrinsic retinal damage through intravitreal injection of NMDA. Further, we investigated whether Norrin can induce the formation of neurospheres in Müller cells in vitro.
Transgenic overexpression of Norrin in the retinal pigment epithelium of mice could significantly delay the degeneration of photoreceptors in the VPP-model of retinopathia pigmentosa. Additionally, in these mice we observed an increase of mitosis in the ciliary marginal zone of the retina in the advanced stages of retinal degeneration, indicating a neuroregenerative function of Norrin.
Intravitreal injection of recombinant human (rh) Norrin lead to a significant increase of BrdU-positive cells following induced retinal damage through NMDA, indicating an increased rate of retinal cell proliferation. Furthermore, rhNorrin amplified the induction of neurospheres in vitro.
Overall, this study showed that Norrin could mediate neuroprotective as well as neuroregenerative properties in the case of a hereditary photoreceptor degeneration, possibly mediated through a Norrin-dependent activation of Wnt/β-Catenin signaling in Müller cells. Therefore, Norrin could create new therapeutic approaches to treat hereditary degenerative retinal disease.

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