Angiotensin-(1-9) is a peptide from the non-canonical renin-angiotensin system with anti-hypertrophic effects in cardiomyocytes via an unknown mechanism.
Our previous work proved that this peptide induces mitochondrial fusion through Drp1 phosphorylation and prevented norepinephrine-elicited mitochondrial fission.
In the present work, we aimed to elucidate the underlying mechanism by which angiotensin-(1-9) could prevent cardiomyocyte hypertrophy together with its effects over mitochondrial dynamics evaluating the possible link between them and the signaling pathways activated during hypertrophy.
Here we show, for the first time, that angiotensin-(1-9) prevents intracellular calcium dysregulation and the activation of Calcineurin/NFAT signaling pathway at a transcription and protein level in a model of norepinephrine-induced cardiomyocyte hypertrophy.
To further investigate the anti-hypertrophic mechanism of angiotensin-(1- 9), we performed RNA-seq studies, identifying the upregulation of miR-129 under angiotensin-(1-9) treatment. miR-129 decreased the transcript levels of the protein kinase A inhibitor (PKIA), resulting in the activation of the protein kinase A (PKA) signaling pathway.
Finally, we showed that the mere activation of PKA by angiotensin- (1-9) accounted for its effects on calcium handling and cardiomyocyte hypertrophy.

Angiotensin-(1-9) ist ein Peptid aus dem nicht-kanonischen Renin-Angiotensin-System, welches über einen unbekannten Mechanismus anti-hypertrophe Wirkungen in Kardiomyozyten hat.
Unsere vorherigen Untersuchungen haben gezeigt, dass dieses Peptid die mitochondriale Fusion durch Drp1 Phosphorylierung induziert und die durch Norepinephrin ausgelöste mitochondriale Spaltung verhindert.
In der vorliegenden Arbeit wollten wir den zugrunde liegenden Mechanismus nachvollziehen, durch welchen Angiotensin-(1-9) die Hypertrophie der Kardiomyozyten verhindern kann sowie dessen Auswirkungen auf die mitochondriale Dynamik und die mögliche Verbindung zwischen ihnen und den Signalwegen, die während der Hypertrophie aktiviert werden.
Hier zeigen wir zum ersten Mal, dass Angiotensin-(1-9) die Fehlregulierung des intrazellulären Kalziums und die Aktivierung des Calcineurin/NFAT-Signalweges auf Transkriptions- und Proteinebene in einem Modell der Noradrenalin-induzierten Kardiomyozyten Hypertrophie verhindert.
Für die weitere Untersuchung des antihypertrophen Mechanismus von Angiotensin-(1-9) haben wir RNA-seq-Studien durchgeführt und die Überregulierung von miR-129 durch die Behandlung von Angiotensin-(1-9) identifiziert. miR-129 verringerte die Transkription des Proteinkinase-A-Inhibitors (PKIA), was zu einer Aktivierung des Proteinkinase-A-(PKA)-Signalwegs geführt hat.
Schließlich zeigten wir, dass die bloße Aktivierung von PKA durch Angiotensin- (1-9) für die Auswirkungen auf den Kalziumhaushalt und die Kardiomyozytenhypertrophie verantwortlich ist.