Photoredox-Catalyzed Decarboxylative Radical Conjugate Addition-Elimination-Oxa-Michael Reaction: A Sustainable Approach to Potent HIV-1 Protease Inhibitors

URN to cite this document:: urn:nbn:de:bvb:355-epub-529267
DOI to cite this document:: 10.5283/epub.52926

Krolo, Tomislav

License: Creative Commons Attribution 4.0
PDF
(22MB)

Date of publication of this fulltext: 18 Sep 2023 06:43

Details

Item type:	Thesis of the University of Regensburg (PhD)
Open Access Type:	Primary Publication
Date:	18 September 2023
Referee:	Prof. Dr. Oliver Reiser
Date of exam:	16 September 2022
Institutions:	Chemistry and Pharmacy > Institut für Organische Chemie Chemistry and Pharmacy > Institut für Organische Chemie > Lehrstuhl Prof. Dr. Oliver Reiser
Keywords:	Photoredox-catalyzed decarboxylation, sustainable synthesis, synthesis of HIV-1 protease inhibitors
Dewey Decimal Classification:	500 Science > 540 Chemistry & allied sciences
Status:	Published
Refereed:	Yes, this version has been refereed
Created at the University of Regensburg:	Yes
Item ID:	52926

Preview

Export bibliographical data

Abstract (English)

Abstract (English)

The present thesis deals with the efficient and visible-light mediated conversion of renewable resources derived 4-hydroxy-2-cyclopentenone 116 and its corresponding derivatives towards valuable structural motifs. An envisioned approach towards precious cyclopentanonyl-fused tetrahydrofuran (CpO-THF) frameworks was realized after identifying a highly efficient protocol utilizing organic photocatalyst 4CzIPN (36) and N-Boc L-serine (150) as the model radical precursor, affording bicyclic fused ether 151 after visible-light induced Decarboxylative Radical Conjugate Addition-Elimination (DcRCAE)-oxa Michael reaction cascade (Scheme 62). The practicality of the developed methodology was showcased via an upscaling approach, affording the CpO-THF motif 151 in a multigram-scale and thus making it accessible in larger amounts for future derivatizations. Interestingly, uncyclized radical addition product 160 was observed during these studies, which could be later successfully cyclized by applying an assisted cyclization approach (Scheme 63). The designed synthetic protocol was subsequently expanded to a variety of different types of carboxylic acids as radical precursors and substituted hydroxycyclopentenone derivatives to construct numerous structurally intricate molecular frameworks, showcasing the synthetic utility of the photocatalytic DcRCAE-oxa-Michael reaction (Scheme 64). The rapid and facile construction of CpO-THF frameworks enabled by the developed methodology was exploited in a next step of this present work to expeditiously access highly potent and enantioenriched HIV-1 protease inhibitors 125 and 126 upon a few steps of synthetic manipulations. The efficient access towards the required P2-ligand starting from enantiopure (S)-118 significantly streamlines the synthetic sequence towards these desirable drug candidates, considerably improving earlier reported approaches in terms of efficiency and sustainability (Scheme 65). To conclude, a novel visible-light mediated, cost-effective and highly sustainable synthetic route to access structurally variegated cyclopentanonyl-fused functionalized cyclic ether derivatives was developed. With this strategy, the total syntheses of potent HIV-1 protease inhibitors in diastereo- and enantioenriched forms was achieved from easily obtainable, renewable resource-derived starting materials (Scheme 66).

Translation of the abstract (German)

Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der effizienten, durch sichtbares Licht vermittelten Umwandlung von aus nachwachsenden Rohstoffen gewonnenem 4-Hydroxy-2-cyclopentenon (116) und seinen entsprechenden Derivaten zu wertvollen Strukturmotiven. Ein ins Auge gefasster Ansatz hin zu kostbaren Cyclopentanonyl-kondensierten Tetrahydrofuran-Gerüsten (CpO-THF) wurde nach Identifizierung eines hocheffizienten Protokolls unter Verwendung des organischen Photokatalysators 4CzIPN (36) und N-Boc L-Serin (150) als Modellradikalvorläufer realisiert, dass nach einer durch sichtbares Licht induzierten, decarboxylativen und konjugierten Radikal Addition-Eliminierungskaskade (DcRCAE) den bizyklischen kondensierten Ether 151 ergibt (Schema 1). Die Praktikabilität der entwickelten Methodik wurde durch einen Upscaling-Ansatz demonstriert, der das CpO-THF Strukturmotiv 151 im Multigramm-Maßstab bereitstellt und es somit in größeren Mengen für zukünftige Derivatisierungen zugänglich macht. Interessanterweise wurde während dieser Studien ein nicht zyklisiertes Radikal-additionsprodukt 160 beobachtet, dass später durch Anwendung eines assistierten Zyklisierungsansatzes erfolgreich zum Ringschluss gebracht werden konnte (Schema 2). Das entworfene Syntheseprotokoll wurde anschließend auf eine Vielzahl unterschiedlicher Arten von Carbonsäuren als Radikalvorläufer und weitere substituierte Hydroxycyclopentenon-Derivate ausgeweitet, um zahlreiche strukturell anspruchsvolle Molekülgerüste zu generieren, die den synthetischen Nutzen der photokatalytischen DcRCAE-Oxa-Michael Reaktion aufzeigen (Schema 3). Die schnelle und einfache Konstruktion von CpO-THF-Gerüsten, die durch die entwickelte Methodik ermöglicht wird, wurde in einem nächsten Schritt dieser vorliegenden Arbeit genutzt, um mit wenigen synthetischen Manipulationen schnell zu den hochwirksamen und enantiomerenangereicherten HIV-1-Proteaseinhibitoren 125 und 126 zu gelangen. Der effiziente Zugang zum erforderlichen P2-Liganden ausgehend von enantiomerenreinem (S)-118 vereinfacht die Synthesesequenz für diese begehrten Wirkstoffkandidaten erheblich und verbessert frühere Ansätze deutlich in Bezug auf Effizienz und Nachhaltigkeit (Schema 4). Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass ein neuartiger, durch sichtbares Licht vermittelter, kostengünstiger und äußerst nachhaltiger Syntheseweg für den Zugang zu strukturell vielfältigen Cyclopentanonyl-kondensierten zyklischen Etherderivaten entwickelt wurde. Mit Hilfe dieser Strategie wurde darüberhinaus die Totalsynthese von potenten HIV-1 Proteaseinhibitoren in diastereomeren- und enantiomerenangereicherter Form aus leicht erhältlichen und aus erneuerbaren Ressourcen stammenden Ausgangsmaterialien erreicht (Schema 5).

Owner only: item control page

Download Statistics

More literature (via CORE)

Details

Preview

Export bibliographical data

Abstract (English)

Abstract (English)

Translation of the abstract (German)

Translation of the abstract (German)

Download Statistics

Downloads

More literature (via CORE)

University Library