Brain metastases are associated with a very poor prognosis and occur frequently in breast cancer. Despite significant scientific and clinical advances, the incidence of brain metastases continues to increase. Metastatic colonization of the brain is considered the critical step in the metastatic cascade, as it allows the progression of disseminated cancer cells to form clinically detectable macrometastases. Recently, infiltrative colonization growth patterns at the interface between macro-metastases and organ parenchyma (MMPI) have been associated with unfavorable patient outcomes and are considered clinically relevant due to their prognostic implications.

In this study, we hypothesized that IL4R signaling in bone marrow-derived macrophages (BMM)/microglia is critical for the metastasis-promoting macrophage phenotype during colonization of the brain by breast cancer cells. To determine the effects of IL4R signaling in MDM/microglia during brain colonization, three breast cancer brain metastasis mouse models with different MMPI patterns were used. In vitro characterization of IL4 signaling activation in MDM/microglia and the brain metastasis mouse models indicated that the pro-metastatic effects of IL4/IL4-R signaling activation are largely dependent on the macrophage component rather than the tumor entities themselves.

Comprehensive characterization of the metastatic microenvironment in vivo revealed a strong correlation between MMPI patterns and immune infiltration. Moreover, when IL4/IL4R signaling was interrupted, no changes were observed in the MMPI of brain metastasis models. However, inhibition of IL4-R resulted in a dramatic prolongation of overall survival, a significant reduction in colonization potential, and an abrupt change in immune population distribution in a brain metastasis model with an infiltrative MMPI pattern. Susceptibility to disruption of IL4 signaling in vivo is associated with increased susceptibility to glutathione inhibition, suggesting a link between acquisition of infiltrative MMPI, susceptibility to IL4 signaling, and impaired metabolic flexibility during BCBM.

In summary, these data demonstrate the critical role of IL4-R signaling in MDM/microglia during metastatic colonization of the brain. This is particularly relevant to the potential therapeutic role of MMPI patterns in future investigations of the underlying biological mechanisms of metastatic colonization.

Hirnmetastasen sind mit einer sehr schlechten Prognose verbunden und treten häufig bei Brustkrebs auf. Trotz bedeutender wissenschaftlicher und klinischer Fortschritte nimmt die Häufigkeit von Hirnmetastasen weiter zu. Die metastatische Besiedlung des Gehirns gilt als der entscheidende Schritt in der Metastasierungskaskade, da sie das Fortschreiten der gestreuten Krebszellen zur Bildung klinisch nachweisbarer Makrometastasen ermöglicht. In jüngster Zeit wurden infiltrative Kolonisationswachstumsmuster an der Schnittstelle zwischen Makro-metastasen und Organ-parenchym (MMPI) mit ungünstigen Patientenergebnissen in Verbindung gebracht und gelten aufgrund ihrer prognostischen Auswirkungen als klinisch relevant.

In dieser Studie stellten wir die Hypothese auf, dass der IL4R-Signalweg in aus dem Knochenmark stammenden Makrophagen (BMM)/Mikroglia entscheidend für den metastasenfördernden Makrophagen-Phänotyp während der Besiedlung des Gehirns durch Brustkrebszellen ist. Um die Auswirkungen der IL4R-Signalisierung in MDM/Mikroglia während der Besiedlung des Gehirns zu bestimmen, wurden drei Brustkrebs-Hirnmetastasen-Mausmodelle mit unterschiedlichen MMPI-Mustern verwendet. Die In-vitro-Charakterisierung der IL4-Signalaktivierung in MDM/Mikroglia und den Hirnmetastasen-Mausmodellen deutete darauf hin, dass die pro-metastatischen Effekte der IL4/IL4-R-Signalaktivierung weitgehend von der Makrophagenkomponente und nicht von den Tumorentitäten selbst abhängig sind.

Eine umfassende Charakterisierung der metastatischen Mikroumgebung in vivo ergab einen klaren Zusammenhang zwischen den MMPI-Mustern und der Immuninfiltration. Darüber hinaus wurden bei der Unterbrechung der IL4/IL4R-Signalübertragung keine Veränderungen im MMPI der Hirnmetastasenmodelle beobachtet. Die Hemmung von IL4-R führte jedoch zu einer drastischen Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit, einer signifikanten Verringerung des Kolonisierungspotenzials sowie einer abrupten Veränderung der Verteilung der Immunpopulation in einem Hirnmetastasenmodell mit infiltrativem MMPI-Muster. Die Suszeptibilität für eine Unterbrechung der IL4-Signalübertragung in vivo geht mit einer erhöhten Anfälligkeit für eine Glutathionhemmung einher, was auf einen Zusammenhang zwischen dem Erwerb einer infiltrativen MMPI, der Empfindlichkeit für die IL4-Signalübertragung und einer eingeschränkten metabolischen Flexibilität während der BCBM hinweist.

Zusammenfassend belegen diese Daten die entscheidende Rolle der IL4-R-Signalübertragung in MDM/Mikroglia während der metastatischen Besiedlung des Gehirns. Diese ist vor allem für die potenzielle therapeutische Rolle der MMPI-Muster für zukünftige Untersuchungen der gundlegenden biologischen Mechanismen der metastatischen Besiedlung von Relevanz.