Die ARVC ist eine seltene Kardiomyopathie, die mit Herzrhythmusstörungen, fettig-fibrösem Myokardumbau und weiteren kardialen Pathologien einhergeht. Für einen großen Teil der Betroffenen ergeben sich aus Herzrhythmusstörungen die größten Risiken für einen fatalen Krankheitsverlauf. In den meisten Fällen liegen der ARVC genetische Mutationen von Proteinen des kardialen Glanzstreifens zugrunde, worunter eine Mutation des Plakophilin-2 (PKP2) mit einigem Abstand die häufigste ist.

Die Forschungsgruppe der kardiologischen Klinik des UKR hat sich zum Ziel gesetzt, die molekularen Pathomechanismen der ARVC weiter zu charakterisieren, um so Grundlagen für ein besseres Verständnis der regelhaft auftretenden Arrhythmien zu schaffen. Als Teilprojekt wurde in dieser Arbeit erstmals untersucht, ob sich anhand eines Mausmodells und eines humanen Stammzellmodells aus hiPSC Unterschiede der basalen Natriumkonzentration der Zellen mit PKP2-Mutation nachweisen lassen. Die zahlreichen, bereits bekannten Alterationen in der Natriumhomöostase bei der ARVC führten in unseren Modellen nicht zu einer Veränderung der basalen zellulären Natriumkonzentration. Dabei hatte auch die Simulation von Sport in dem genutzten Mausmodell keine messbare Auswirkung auf die Natriumhomöostase der für PKP2 heterozygoten Zellen. Das Gewicht der Herzen blieb unverändert.

Das vorhandene Zellmaterial erwies sich als bedingt geeignet für die Methode der Fluoreszenzmikroskopie in Kombination mit dem Fluoreszenzindikator SBFI. Probleme gab es insbesondere bei den Kalibrierungsversuchen. Aufgrund einer nicht unerheblichen Heterogenität des Zellmaterials im Stammzellmodell, die sich vermutlich auf unterschiedlich weit fortgeschrittene Entwicklungsstadien der Zellen zurückführen lässt, ist die Qualität der erhobenen Daten zu einem gewissen Grad reduziert.

ARVC is a rare cardiomyopathy associated with cardiac arrhythmias, fatty-fibrous myocardial remodeling, and other cardiac pathologies. For a significant portion of those affected, cardiac arrhythmias pose the greatest risks for a fatal disease progression. In most cases, ARVC is caused by genetic mutations in proteins of the cardiac desmosome, with a mutation in Plakophilin-2 (PKP2) being the most common by a significant margin.

The research group at the cardiology clinic of UKR aims to further characterize the molecular pathomechanisms of ARVC to establish a foundation for a better understanding of the regularly occurring arrhythmias. As part of this project, this study examined for the first time whether differences in the basal sodium concentration of cells with PKP2 mutations can be detected using a mouse model and a human stem cell model derived from hiPSCs. Despite the numerous known alterations in sodium homeostasis in ARVC, our models did not show a change in the basal cellular sodium concentration. Additionally, simulating exercise in the mouse model had no measurable effect on sodium homeostasis in PKP2 heterozygous cells, and the weight of the hearts remained unchanged.

The available cell material was found to be only conditionally suitable for the fluorescence microscopy method in combination with the SBFI fluorescence indicator, with calibration attempts posing particular challenges. Due to significant heterogeneity in the cell material in the stem cell model, likely stemming from varying developmental stages of the cells, the quality of the collected data is somewhat reduced.