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- URN to cite this document:
- urn:nbn:de:bvb:355-epub-583690
- DOI to cite this document:
- 10.5283/epub.58369
| Item type: | Thesis of the University of Regensburg (PhD) |
|---|---|
| Open Access Type: | Primary Publication |
| Date: | 10 June 2024 |
| Referee: | Prof. Dr. Markus J. Riemenschneider |
| Date of exam: | 10 May 2024 |
| Additional Information (public): | Publikationshinweis Ich, Weidner, Lorraine, erkläre hiermit, dass Teile der vorliegenden Monographie in einem wissenschaftlichen Fachjournal in Form eines Erstautorenmanuskripts publiziert wurden. Weidner, L., Lorenz, J., Quach, S. et al. Translocator protein (18kDA) (TSPO) marks mesenchymal glioblastoma cell populations characterized by elevated numbers of tumorassociated macrophages. acta neuropathol commun 11, 147 (2023). https://doi.org/10.1186/s40478-023-01651-5 |
| Institutions: | Medicine > Abteilung für Neuropathologie |
| Projects (Historical): | DFG-funded Research Unit FOR2858 |
| Keywords: | TSPO,Glioma,PET imaging,Intratumoral heterogeneity,tumor-associated macrophages,myleoid cells,histological |
| Dewey Decimal Classification: | 500 Science > 500 Natural sciences & mathematics 500 Science > 570 Life sciences 600 Technology > 610 Medical sciences Medicine |
| Status: | Published |
| Refereed: | Yes, this version has been refereed |
| Created at the University of Regensburg: | Yes |
| Item ID: | 58369 |
Abstract (German)
TSPO ist ein vielversprechendes neues Tracer-Target für die Positronen-Emissions-Tomographie (PET) zur Bildgebung von Hirntumoren. Es birgt das Potenzial, die non-invasive Informationsgewinnung für gliale Neoplasien des zentralen Nervensystems (ZNS) weiter zu schärfen und somit eine zielgerichtetere Therapieplanung zu ermöglichen. Aufgrund der Heterogenität der Zellpopulationen, die zum TSPO-PET ...
Abstract (German)
TSPO ist ein vielversprechendes neues Tracer-Target für die Positronen-Emissions-Tomographie (PET) zur Bildgebung von Hirntumoren. Es birgt das Potenzial, die non-invasive Informationsgewinnung für gliale Neoplasien des zentralen Nervensystems (ZNS) weiter zu schärfen und somit eine zielgerichtetere Therapieplanung zu ermöglichen. Aufgrund der Heterogenität der Zellpopulationen, die zum TSPO-PET Signal beitragen, kann die Interpretation der Bildgebung jedoch schwierig sein. Im Rahmen dieser Doktorarbeit wurde daher die TSPO Anreicherung/Expression in Verbindung mit zugrundeliegenden histopathologischen und molekularen Merkmalen in Gliomen, insbesondere Glioblastomen, analysiert und darüber hinaus die TSPO Expression in weiteren ZNS Neoplasien wie Meningiomen, Ependymomen und Medulloblastomen untersucht.
Es wurden hierfür die TSPO Expression und potentielle Regulationsmechanismen in großen in silico Datensätzen und durch direkte Bisulfit-Sequenzierung im TSPO Promotorareal untersucht. In Glioblastomen (GBMs) unserer TSPO-PET Bildgebungsstudie konnte durch Immunhistochemie (IHC) und Fluoreszenz-Multiplex-Färbungen (Multiplex OPAL IF) analysiert werden, inwieweit [18F]GE180 Anreicherungen (SUVmax) und TSPO Proteinexpression (%Fläche/H Score) in verschiedenen Tumorarealen miteinander assoziiert sind und welche Zellpopulationen (%positive Zellen) am kumulativen TSPO Signal beteiligt waren. Darüber hinaus wurde untersucht, welche transkriptionellen Muster in den Tumorzellen mit einer TSPO Überexpression assoziiert sind. Mittels Tissue-Microarrays (TMAs) wurde außerdem die TSPO Expression in weiteren ZNS Pathologien und verschiedenen Hirnarealen analysiert.
Ich konnte in meiner Doktorarbeit zeigen, dass die TSPO Expression mit prognostisch ungünstigen GBM-Phänotypen assoziiert ist und dass die Methylierung der TSPO CpG-Insel mit der IDH-Mutation in Astrozytomen in Verbindung steht. Eine genaue histologische Analyse ergab, dass die TSPO-IHC mit dem TSPO-PET Signal in Glioblastomen korreliert und dass TSPO dort von verschiedenen Zellpopulationen exprimiert wird. Während im soliden Tumorzentrum die Tumozellen den wesentlichen Beitrag zum Gesamtsignal leisten, werden die TSPO Signale im Tumorsaum hauptsächlich von CD68-positiver/n Mikroglia/Makrophagen verursacht. Auf molekularer Ebene markiert eine hohe TSPO Expression prognostisch ungünstige GBM-Zellsubpopulationen, die durch eine Anreicherung mesenchymaler Gensätze und höhere Mengen an CD68-positiven tumorassoziierten Makrophagen (TAMs) gekennzeichnet sind. Andere Tumortypen, wie z.B. Medulloblastome, zeigen eine auffällige Heterogenität bzgl. der TSPO Expression, die Gegenstand weiterführender Untersuchungen sein kann.
Zusammenfassend verbessert diese wissenschaftliche Arbeit das Verständnis von TSPO als Bildgebungsmarker in Gliomen, indem sie IDH-abhängige Unterschiede in der TSPO Expression/Regulation, die regionale Heterogenität des TSPO-PET Signals und die Assoziationen von TSPO als Biomarker in Bezug auf die Interaktionen zwischen Tumor und Immunzellen weiter herausarbeitet. Perspektivisch konnte außerdem aufgezeigt werden, dass TSPO auch in weiteren Hirnpathologien als Biomarker eine Rolle spielen könnte.
Translation of the abstract (English)
TSPO is a promising new tracer target for positron emission tomography (PET) for the imaging of brain tumors. It holds potential to further improve non-invasive information acquisition for glial neoplasms of the central nervous system (CNS) and thus enable more targeted therapy planning. Due to the heterogeneity of the cell populations that contribute to the TSPO-PET signal, the interpretation of ...
Translation of the abstract (English)
TSPO is a promising new tracer target for positron emission tomography (PET) for the imaging of brain tumors. It holds potential to further improve non-invasive information acquisition for glial neoplasms of the central nervous system (CNS) and thus enable more targeted therapy planning. Due to the heterogeneity of the cell populations that contribute to the TSPO-PET signal, the interpretation of the imaging can be difficult. Therefore, in the context of this PhD thesis TSPO enrichment/expression is analyzed in conjunction with underlying histopathologic and molecular features in gliomas, especially glioblastomas. Further TSPO expression in other CNS neoplasms such as meningiomas, ependymomas and medulloblastomas is analyzed.
TSPO expression and potential regulatory mechanisms were investigated in large in silico data sets and by direct bisulfite sequencing in the TSPO promoter area. In glioblastomas (GBMs) of our TSPO-PET imaging study, immunohistochemistry (IHC) and fluorescence multiplex staining (multiplex OPAL IF) were used to analyze the extent to which [18F]GE180 enrichment (SUVmax) and TSPO protein expression (%area/H score) are associated with each other in different tumor areas and which cell populations (%positive cells) were involved in the cumulative TSPO signal. Furthermore, we investigated which transcriptional patterns in the tumor cells are associated with TSPO overexpression. Tissue microarrays (TMAs) were also used to analyze TSPO expression in other CNS pathologies and different brain areas.
In my doctoral thesis, I was able to show that TSPO expression is associated with prognostically unfavorable GBM phenotypes and that methylation of the TSPO CpG island is linked to the IDH mutation in astrocytomas. A detailed histologic analysis revealed that TSPO-IHC correlates with TSPO-PET signaling in glioblastomas and that TSPO is expressed in different cell populations. While in the solid tumor center the tumor cells make the major contribution to the overall signal, the TSPO signals in the tumor margin are mainly caused by CD68-positive microglia/macrophages. At the molecular level, high TSPO expression marks prognostically unfavorable GBM cell subpopulations, which are characterized by an enrichment of mesenchymal gene sets and higher levels of CD68-positive tumor-associated macrophages (TAMs). Other tumor types, such as medulloblastomas, show a striking heterogeneity with regard to TSPO expression, which may be the subject of further investigation.
In summary, this scientific work improves the understanding of TSPO as an imaging marker in gliomas by further elaborating IDH-dependent differences in TSPO expression/regulation, the regional heterogeneity of TSPO-PET signaling and the associations of TSPO as a biomarker in relation to tumor-immune cell interactions. In addition, it could be shown that TSPO could also play a role as a biomarker in other brain pathologies.
Metadata last modified: 10 Jun 2024 11:33
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