The formation of amyloid fibrils is strongly connected to neurodegenerative diseases, such as Alzheimer's and Parkinson's, which not only cause detrimental effects to individuals but also pose considerable challenges on society as a whole.
While adenosine triphosphate (ATP) is primarily recognized for its role as the primary energy currency for driving biomolecular reactions, recent experiments ...
Abstract (English)
The formation of amyloid fibrils is strongly connected to neurodegenerative diseases, such as Alzheimer's and Parkinson's, which not only cause detrimental effects to individuals but also pose considerable challenges on society as a whole.
While adenosine triphosphate (ATP) is primarily recognized for its role as the primary energy currency for driving biomolecular reactions, recent experiments have unveiled its ability to inhibit protein aggregation. This finding suggests that ATP might play a pivotal role in preventing the aggregation of amyloid peptides into fibrils, thereby preserving protein solubility within cells.
Aside from the tendency of ATP to adsorb onto amyloid peptides, the underlying mechanism remained largely unknown due to a scarce understanding of the molecular interactions.
In this thesis, a thorough explanation at the molecular scale is provided by addressing multiple aspects of the interactions using all-atom molecular dynamics simulations.
First, the ATP-ATP interactions are investigated, revealing that the commonly employed AMBER force field parameters result in an overestimation of the aggregation of the ATP anions. By scaling the charges of the phosphate moiety by a factor of 0.7, an inconsistency in the treatment of the charges of ionic groups is addressed, resulting in a reduction of the ATP self-aggregation closer to experimental observations.
Following this, the ATP-peptide interactions are systematically analyzed. The analysis demonstrates that ATP interacts favorably with all amino acids, excluding those with negatively charged side chains. However, the repulsion is comparatively weak, indicating that the tendency of ATP to adsorb onto protein and peptide surfaces stems from the ability to adsorb onto almost all amino acids.
Finally, the effect of ATP on the peptide-peptide interactions is studied. It is shown that ATP influences the relative orientation of the peptides to each other.
Furthermore, ATP induces a change in the free energies, resulting in a significant shift in the equilibrium in favor of non-aggregated peptides.
The decomposition of the free energies reveals that the van der Waals interactions between ATP and the peptides are the energetic driving force, despite ATP being highly charged.
The analysis of the energy contributions of the whole system shows that the strong electrostatic interactions of the phosphate moiety are compensated by the water solvent.
Translation of the abstract (German)
Die Bildung von Amyloidfibrillen steht in engem Zusammenhang mit neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer und Parkinson, welche nicht nur Schäden bei den Einzelnen verursachen, sondern auch eine große Herausforderung für die Gesellschaft als Ganzes darstellen.
Während Adenosintriphosphat (ATP) in erster Linie für seine Rolle als universelle Energiewährung für den Antrieb biomolekularer ...
Translation of the abstract (German)
Die Bildung von Amyloidfibrillen steht in engem Zusammenhang mit neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer und Parkinson, welche nicht nur Schäden bei den Einzelnen verursachen, sondern auch eine große Herausforderung für die Gesellschaft als Ganzes darstellen.
Während Adenosintriphosphat (ATP) in erster Linie für seine Rolle als universelle Energiewährung für den Antrieb biomolekularer Reaktionen bekannt ist, haben jüngste Experimente aufgedeckt, dass ATP die Proteinaggregation hemmen kann. Diese Erkenntnis deutet darauf hin, dass ATP eine zentrale Rolle bei der Verhinderung der Aggregation von Amyloidpeptiden zu Fibrillen spielen könnte, wodurch die Löslichkeit der Proteine in den Zellen erhalten bleibt.
Abgesehen von der Tendenz von ATP, an Amyloidpeptide zu adsorbieren, blieb der zugrundeliegende Mechanismus aufgrund des mangelnden Verständnisses der molekularen Wechselwirkungen weitgehend unbekannt.
In dieser Dissertation wird eine gründliche Erklärung auf molekularer Ebene geliefert, indem mehrere Aspekte der Wechselwirkungen mit Hilfe von atomistischen Molekulardynamiksimulationen untersucht werden.
Zunächst werden die ATP-ATP-Wechselwirkungen untersucht. Dabei zeigt sich, dass die häufig verwendeten AMBER-Kraftfeldparameter zu einer Überschätzung der Aggregation der ATP-Anionen führen. Durch Skalierung der Ladungen der Phosphatgruppe um einen Faktor von 0,7 wird eine Unstimmigkeit bei der Behandlung der Ladungen der ionischen Gruppen behoben, was zu einer Verringerung der ATP-Selbstaggregation führt, die näher an den experimentellen Beobachtungen liegt.
Anschließend werden die ATP-Peptid-Wechselwirkungen systematisch analysiert. Die Analyse zeigt, dass ATP mit allen Aminosäuren eine anziehende Wechselwirkung eingeht, mit Ausnahme derjenigen mit negativ geladenen Seitenketten. Die Abstoßung mit diesen ist jedoch vergleichsweise schwach, was darauf hindeutet, dass die Tendenz von ATP, an Protein- und Peptidoberflächen zu adsorbieren, auf die Fähigkeit zurückzuführen ist, an fast alle Aminosäuren zu adsorbieren.
Schließlich wird die Wirkung von ATP auf die Peptid-Peptid-Wechselwirkungen untersucht. Es wird gezeigt, dass ATP die relative Ausrichtung der Peptide zueinander beeinflusst.
Darüber hinaus bewirkt ATP eine Änderung der freien Energien, was zu einer signifikanten Verschiebung des Gleichgewichts zugunsten von Peptiden führt, welche nicht aggregiert sind.
Die Aufspaltung der freien Energien zeigt, dass die van-der-Waals-Wechselwirkungen zwischen ATP und den Peptiden die energetische treibende Kraft sind, obwohl ATP eine hohe Ladung aufweist.
Die Analyse der Energiebeiträge des gesamten Systems zeigt, dass die starken elektrostatischen Wechselwirkungen der Phosphatgruppe durch das Lösungsmittel Wasser kompensiert werden.
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