![[img]](https://epub.uni-regensburg.de/style/images/fileicons/application_pdf.png) | License: Publishing license for publications excluding print on demand (30MB) |
- URN to cite this document:
- urn:nbn:de:bvb:355-epub-598375
- DOI to cite this document:
- 10.5283/epub.59837
| Item type: | Thesis of the University of Regensburg (PhD) |
|---|---|
| Open Access Type: | Primary Publication |
| Date: | 20 December 2024 |
| Referee: | Prof. Dr. Burkhard König |
| Date of exam: | 9 December 2024 |
| Institutions: | Chemistry and Pharmacy > Institut für Organische Chemie Chemistry and Pharmacy > Institut für Organische Chemie > Lehrstuhl Prof. Dr. Burkhard König |
| Keywords: | Carbanions; Reductive radical-polar crossover; Deracemization |
| Dewey Decimal Classification: | 500 Science > 540 Chemistry & allied sciences |
| Status: | Published |
| Refereed: | Yes, this version has been refereed |
| Created at the University of Regensburg: | Yes |
| Item ID: | 59837 |
Abstract (English)
The reactivity of photocatalytically generated carbanions and the selectivity in their generation were investigated. First, the stability of the used dicyanobenzene-based photocatalysts was studied. It was found that these photocatalysts can undergo photosubstitution reactions under redox-neutral and reductive photocatalytic conditions, substituting one of the cyano groups by an alkyl group. ...
Abstract (English)
The reactivity of photocatalytically generated carbanions and the selectivity in their generation were investigated.
First, the stability of the used dicyanobenzene-based photocatalysts was studied. It was found that these photocatalysts can undergo photosubstitution reactions under redox-neutral and reductive photocatalytic conditions, substituting one of the cyano groups by an alkyl group. Moreover, under reaction conditions for photocatalytic carbanion generation this photosubstitution occurs quantitatively in the initial phase of the reaction before carbanion generation starts.
Next, the seemingly low reactivity of the carbanions generated using these photocatalysts observed in previously developed reactions was found to originate from a high basicity. Benzylic carbanions are sufficiently basic to deprotonate many electrophiles such as aldehydes, ketones, and esters but also common organic solvents such as acetonitrile, dimethylsulfoxide, and dimethylformamide. Thus, reactions previously assumed to be unsuccessful due to lack of reactivity of the carbanionic intermediate are actually unsuccessful due to competing deprotonation of reaction partners and solvents. Gas-phase experiments of carbanions, kinetic isotope effect studies, transient absorption spectroscopy, and competitive deuteration experiments further support the conclusion that photocatalytically generated carbanions are superbasic, short-lived, monomeric intermediates with distinct reactivity compared to their organometallic counterparts. For future reactions this knowledge will be helpful for an intuitive estimation of limitations regarding reaction partners and optimization of reaction conditions.
Due to the high reactivity and short lifetime of photocatalytically generated benzylic carbanions, the C-H activation step was identified as the most promising step to introduce diastereo- and enantioselectivity in reactions utilizing a RRPCO step. Deuterium labelling was used as mechanistic probe to identify those benzylic C-H bonds that can be activated to the corresponding carbanion and those that cannot. Bond dissociation energies (BDEs) explain why primary benzylic C-H bonds cannot be activated by silane thiol HAT-reagents, but the general reactivity trends of secondary and tertiary benzylic C-H bonds do not follow BDEs. However, steric hindrance in adjacent positions and electron withdrawing groups on the arene generally explain reduced susceptibility towards benzylic C-H activation while conformational locking in ring systems can render C-H bonds particularly reactive or unreactive, depending on the orientation of the respective C-H bond.
The influence of steric hindrance was then investigated on the epimerization of dihydrobenzofurans. Selective cis/trans isomerization was observed and kinetic studies and competitive deuteration experiments found the selectivity to originate from kinetic effects in a dynamic equilibrium while the final protonation step setting the stereocenter is unselective. This allows stereochemical editing independent of thermodynamic preferences of the diastereomers. Late stage stereochemical editing such as cis/trans isomerization enables new synthesis routes to complex molecules by opening easier non-diastereoselective pathways for bond-forming steps and epimerization to the desired diastereomer at a later stage. This was demonstrated on the example of a dihydrobenzofuran derivative with a substitution pattern not easily accessible by classical approaches.
Based on the observation that the product distribution in hydrogen exchange reactions can be determined by kinetic selectivity in the bond-breaking step the concept was then transferred to photocatalytic deracemization at benzylic stereocenters. Different classes of chiral silane thiols were developed as potential HAT-reagents. Silane thiols based on tartaric acid derived TADDOL were found to be capable of inducing moderate enantioselectivity of up to 37% under hydrogen exchange conditions. Although this enantioselectivity is far from being synthetically useful, it provides proof of concept for the unprecedented deracemization concept of employing a photocatalytic HAT/RRPCO/protonation sequence to separate bond-breaking from bond-forming steps and to enable the reaction only in one direction, thus avoiding limitations caused by microscopic reversibility. Considering that chiral silane thiols were not reported in literature and first examples of this new class of HAT-catalysts already provide moderate enantioselectivity it is expected that progress in asymmetric organosilicon chemistry will lead to more selective catalysts for this deracemization approach.
Translation of the abstract (German)
Es wurde die Reaktivität von photokatalytisch erzeugten Carbanionen und die Selektivität in deren Erzeugung über C-H Aktivierung untersucht. Zuerst wurde die Stabilität der verwendeten Dicyanobenzol-basierten Photokatalysatoren untersucht. Dabei wurde festgestellt, dass diese Photokatalysatoren unter reduktiven und redoxneutralen Bedingungen Photosubstitutionsreaktionen eingehen können, wobei ...
Translation of the abstract (German)
Es wurde die Reaktivität von photokatalytisch erzeugten Carbanionen und die Selektivität in deren Erzeugung über C-H Aktivierung untersucht. Zuerst wurde die Stabilität der verwendeten Dicyanobenzol-basierten Photokatalysatoren untersucht. Dabei wurde festgestellt, dass diese Photokatalysatoren unter reduktiven und redoxneutralen Bedingungen Photosubstitutionsreaktionen eingehen können, wobei eine der Cyanogruppen durch eine Alkylgruppe ersetzt wird. Unter Reaktionsbedingungen zur photokatalytischen Erzeugung von Carbanionen findet diese Photosubstitution in der initialen Phase der Reaktion statt, bevor die Bildung von Carbanionen einsetzt.
Die scheinbar geringe Reaktivität der mit diesen Katalysatoren erzeugbaren Carbanionen, die in vorherigen Reaktionen festgestellt wurde, konnte auf eine hohe Basizität zurückgeführt werden. Benzylische Carbanionen sind in der Regel basisch genug, um gängige Elektrophile, wie beispielsweise Aldehyde, Ketone und Ester zu deprotonieren, aber auch klassische polare Lösungsmittel, wie Acetonitril, Dimethylsulfoxid und Dimethylformamid. Daher sind unerfolgreiche Reaktionen, die zuvor auf eine geringe Reaktivität der carbanionischen Intermediate zurückgeführt wurden, eher durch eine konkurrierende Deprotonierung von Reaktionspartnern und Lösungsmitteln zu erklären. Gasphasenexperimente mit Carbanionen, kinetische Isotopeneffekte, transiente Absorptionsspektroskopie und kompetitive Deuterierungsexperimente bekräftigen die Schlussfolgerung, dass die photokatalytisch erzeugten Carbanionen superbasische, kurzlebige, monomere Intermediate sind, mit Reaktivitäten, die sich von den klassischen metallorganischen Analoga unterscheiden. Dieses Wissen ist nützlich für die zukünftige Optimierung von Reaktionen, die einen RRPCO beinhalten und erlaubt ein intuitives Verständnis für die Abschätzung der synthetischen Limitierungen.
Aufgrund der hohen Reaktivität von photokatalytisch erzeugten Carbanionen stellt der vorgelagerte Schritt zur C-H Aktivierung den vielversprechendsten Ansatzpunkt dar, um Diastereo- und Enantioselektivität in Reaktionen mit einem RRPCO-Schritt zu erreichen. Eine selektive cis/trans Isomerisierung konnte anhand der Analyse der Reaktionskinetik und kompetitiver Deuterierungsexperimente auf eine kinetische Selektivität der C-H Aktivierung in einem dynamischen Gleichgewicht zurückgeführt werden, während die finale Protonierung, die die Konfiguration des Stereozentrums setzt, unselektiv ist. Dies erlaubt eine stereochemische Bearbeitung, die nicht durch die thermodynamische Präferenz für eines der Stereoisomere limitiert ist. Stereochemische Bearbeitung in einem späten Schritt einer mehrstufigen Synthese eröffnet neue Synthesewege, indem einfache, aber nicht-stereoselektive Reaktionen für den Aufbau eines Moleküls genutzt werden können und das ungewünschte Diastereomer erst in einem späteren Schritt in das gewünschte Diastereomer umgewandelt wird. Dies wurde in dieser Arbeit anhand eines Dihydrobenzofurans gezeigt, dessen Substitutionsmuster mit klassischen Methoden nur mit höherem Aufwand erhalten wird.
Basierend auf der Beobachtung, dass die Produktverteilung in Wasserstoffatomaustauschreaktionen durch eine kinetische Selektivität im Schritt des Bindungsbruches beeinflusst werden kann, wurde das Konzept auf die photokatalytische Deracemisierung von benzylischen Stereozentren übertragen. Dazu wurden verschiedene Klassen chiraler Silanthiole als HAT-Katalysatoren entwickelt. Silanthiole basierend auf dem von der Weinsäure abgeleiteten TADDOL-Motiv erreichten dabei einen Enantiomerenüberschuss von bis zu 37%. Zwar ist diese Enantioselektivität zu gering, um synthetisch nützlich zu sein, aber sie zeigt, dass das Konzept einer Deracemisierung, basierend auf einer Sequenz aus HAT, RRPCO und darauffolgender Protonierung möglich ist. Während nicht-photokatalytische Methoden für Deracemisierungen durch mikroskopische Reversibilität limitiert sind, wird dies in der dargestellten Deracemisierung vermieden, indem der RRPCO-Schritt Bindungsbruch und Bindungsbildung voneinander trennt und der Photokatalytische Zyklus den Ablauf der Reaktion nur in eine Richtung erlaubt. Bedenkt man, dass chirale Silanthiole in der Literatur bisher nicht vertreten waren und unter den hier entwickelten Silanthiolen bereits moderat enantioselektive HAT-Reagenzien sind, ist zu erwarten, dass Fortschritte im Bereich der Organosiliciumchemie noch selektivere Katalysatoren für diesen Ansatz zur Deracemisierung hervorbringen werden.
Metadata last modified: 20 Dec 2024 08:41
Owner only: item control page
Download Statistics