![[img]](https://epub.uni-regensburg.de/style/images/fileicons/application_pdf.png) | License: Creative Commons Attribution 4.0 (40MB) |
- URN to cite this document:
- urn:nbn:de:bvb:355-epub-749372
- DOI to cite this document:
- 10.5283/epub.74937
| Item type: | Thesis of the University of Regensburg (PhD) |
|---|---|
| Open Access Type: | Primary Publication |
| Date: | 27 February 2025 |
| Referee: | Prof. Dr. Oliver J. Bosch |
| Date of exam: | 24 January 2025 |
| Institutions: | Biology, Preclinical Medicine > Institut für Zoologie |
| Keywords: | Maternal brain, maternal behavior, CRF, CRF binding protein, oxytocin, nucleus accumbens shell, PVN |
| Dewey Decimal Classification: | 500 Science > 500 Natural sciences & mathematics 500 Science > 570 Life sciences 500 Science > 590 Zoological sciences |
| Status: | Published |
| Refereed: | Yes, this version has been refereed |
| Created at the University of Regensburg: | Yes |
| Item ID: | 74937 |
Abstract (English)
In mammals, the peripartum period is characterized by complex changes within the maternal brain network, preparing for and ensuring the expression of adequate maternal responses towards the newborn. Among others, the corticotropin-releasing factor (CRF) and the oxytocin (OXT) systems undergo finely balanced adaptations during the transition to motherhood. Consequently, perturbations of their ...
Abstract (English)
In mammals, the peripartum period is characterized by complex changes within the maternal brain network, preparing for and ensuring the expression of adequate maternal responses towards the newborn. Among others, the corticotropin-releasing factor (CRF) and the oxytocin (OXT) systems undergo finely balanced adaptations during the transition to motherhood. Consequently, perturbations of their homeostasis can impair maternal behaviour, potentially culminating in infant neglect. In this condition, the infant’s needs are not met, and this carries along severe consequences for the sufferer. However, the complex neurobiological basis of neglect only started to be studied in the past decade and, thus, is only at the beginning of being deciphered.
In my thesis, I aimed to expand the knowledge on maternal neglect, using lactating Sprague-Dawley rats as animal model. In three separate studies, I investigated the role of the CRF family members in the postpartum brain, focusing on the paraventricular nucleus of the hypothalamus (PVN) and the nucleus accumbens shell (NAcSh), important regions of the maternal brain network. Furthermore, within the NAcSh, I characterized the contributions of the OXT system to different aspects of maternal behaviour, as well as the interactions of the CRF system with the OXT and dopaminergic systems.
In the first study, using acute and chronic pharmacological manipulations, I studied the role of the CRF binding protein (CRF-BP, a regulator of the CRF system) within the PVN in maternal behaviour as well as in the regulation of the hypothalamic-pituitary adrenal (HPA) axis. The expression of CRF-BP mRNA was increased in the PVN of lactating versus virgin rats, hinting towards a specific functional role in the maternal brain. Indeed, acute CRF-BP inhibition reinstated HPA axis reactivity to an acute CRF-challenge in lactating rats only, as shown by increased plasma corticosterone levels. At a behavioural level, acute CRF-BP inhibition increased maternal aggression towards an intruder, while chronic inhibition impaired this behaviour.
The second study explored the role in the NAcSh of the CRF family members, i.e., CRF-receptor (CRF-R) 1 and 2 and their specific ligands CRF and UCN3, as well as OXT and its receptor (OXT-R) on different aspects of maternal behaviour and anxiety-like behaviour under non-stressed conditions. Acute pharmacological activation of CRF-R1, only, induced pup neglect and shifted the mother’s behaviour towards self-care, as shown by reduced nursing paralleled by increased self-grooming behaviour. On the other hand, acute inhibition of the CRF-R1 reduced pup retrieval, demonstrating that a certain level of CRF-R1 activity is necessary for maternal motivation. Furthermore, CRF-R activation modulated anxiety-like behaviour in a sex-specific manner, i.e., CRF-R1 acted anxiogenic in male rats whereas increased CRF-R2 signalling enhanced anxiety-like behaviour in female rats, regardless of the reproductive state. These findings were paralleled by increased Crh-r1 mRNA levels in lactating female and male rats and increased Crh-bp expression in male rats, only, compared to virgin female rats.
In the third study, I characterized the intra-NAcSh neuropeptidergic contribution to maternal aggression during the maternal defence test (MDT). Acute local pharmacological activation of CRF-R1 and -R2, and inhibition of OXT-R, impaired maternal aggression, while CRF-R1 activation, only, reduced nursing and increased self-grooming after the stressful MDT. In addition, MDT exposure increased the activity of CRF immunoreactive cells, regardless of pup presence. Furthermore, when experiencing the MDT, intra-NAc OXT release increased in lactating rats. Complementing this finding, the release of OXT in the NAc increased during local retrodialysis of CRF-R1, but not CRF-R2, agonist, whereas dopamine release increased in response to activation of both CRF-R1 and -R2 but with differing release patterns.
In conclusion, balanced CRF system activity in the PVN and in the NAcSh is a prerequisite for the dampened stress responses in lactation and the display of adequate maternal behaviour. Furthermore, neuropeptides in the NAcSh contribute differentially to maternal behaviour, with CRF being the primary driver of pup neglect.
Translation of the abstract (German)
Bei Säugetieren ist der peripartale Zeitraum durch komplexe Veränderungen innerhalb des mütterlichen Gehirnnetzwerks gekennzeichnet, welche eine angemessene mütterliche Reaktion auf das Neugeborene vorbereiten und sicherstellen. Unter anderem unterliegen die Corticotropin-Releasing-Faktor (CRF) und Oxytocin (OXT) Systeme während des Übergangs zur Mutterschaft fein abgestimmten Anpassungen. ...
Translation of the abstract (German)
Bei Säugetieren ist der peripartale Zeitraum durch komplexe Veränderungen innerhalb des mütterlichen Gehirnnetzwerks gekennzeichnet, welche eine angemessene mütterliche Reaktion auf das Neugeborene vorbereiten und sicherstellen. Unter anderem unterliegen die Corticotropin-Releasing-Faktor (CRF) und Oxytocin (OXT) Systeme während des Übergangs zur Mutterschaft fein abgestimmten Anpassungen. Folglich können Störungen ihrer Homöostase das mütterliche Verhalten beeinträchtigen, was zu einer Vernachlässigung des Säuglings führen kann. In diesem Zustand werden die Bedürfnisse des Säuglings nicht erfüllt, was schwerwiegende Folgen für die Betroffenen hat. Die komplexen neurobiologischen Grundlagen der Vernachlässigung wurden jedoch erst in den letzten zehn Jahren erforscht und stehen daher erst am Anfang ihrer Entschlüsselung.
In meiner Dissertation wollte ich das Wissen über mütterliche Vernachlässigung erweitern, indem ich säugende Sprague-Dawley-Ratten als Tiermodell verwendete. In drei separaten Studien untersuchte ich die Rolle der Mitglieder der CRF-Familie im postpartalen Gehirn, wobei ich mich auf den paraventrikulären Nukleus des Hypothalamus (PVN) und die Schalenregion des Nucleus accumbens (NAcSh), wichtige Regionen des mütterlichen Gehirnnetzwerks, konzentrierte. Darüber hinaus habe ich innerhalb des NAcSh den Einfluss des OXT-Systems auf verschiedene Aspekte des mütterlichen Verhaltens sowie die Wechselwirkungen des CRF-Systems mit dem OXT- und dem dopaminergen System untersucht.
In der ersten Studie untersuchte ich durch akute und chronische pharmakologische Manipulationen die Rolle des CRF-Bindungsproteins (CRF-BP, ein Regulator des CRF-Systems) im PVN in mütterlichem Verhalten sowie bei der Regulierung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse (HPA). Die Expression der CRF-BP mRNA war im PVN von laktierenden Ratten im Vergleich zu jungfräulichen Ratten erhöht, was auf eine spezifische funktionelle Rolle im mütterlichen Gehirn hindeutet. In der Tat führte eine akute CRF-BP-Hemmung nur bei laktierenden Ratten zu einer Wiederherstellung der HPA-Achsen Reaktivität auf eine akute CRF-Belastung, was sich in erhöhten Plasmakortikosteronspiegeln zeigte. Auf der Verhaltensebene steigerte die akute CRF-BP-Hemmung die mütterliche Aggression gegenüber einem Eindringling, wohingegen die chronische Hemmung dieses Verhalten beeinträchtigte.
In der zweiten Studie wurde untersucht welche Rolle die Mitglieder der CRF-Familie, d. h. die CRF-Rezeptoren (CRF-R) 1 und 2 und ihre spezifischen Liganden CRF und UCN3, sowie OXT und sein Rezeptor (OXT-R) in der NAcSh auf verschiedene Aspekte des mütterlichen Verhaltens und des angstähnlichen Verhaltens unter Nichtstressbedingungen spielen. Nur die akute pharmakologische Aktivierung von CRF-R1 führte zu einer Vernachlässigung der Jungtiere und zu einer Verlagerung des Verhaltens der Mutter hin zur Selbstpflege, was sich in verringertem Säugen bei gleichzeitiger Zunahme des Selbstpflegeverhaltens zeigte. Andererseits führte eine akute Hemmung von CRF-R1 zu vermindertem Eintrageverhalten, was zeigt, dass ein bestimmtes Maß an CRF-R1-Aktivität für die mütterliche Motivation erforderlich ist. Darüber hinaus modulierte die CRF-R-Aktivierung angstähnliches Verhalten auf geschlechtsspezifische Weise, d. h. CRF-R1 wirkte bei männlichen Ratten angststeigernd, während eine verstärkte CRF-R2-Aktivierung bei weiblichen Ratten angstähnliches Verhalten verstärkte, unabhängig vom Fortpflanzungszustand. Diese Ergebnisse wurden durch erhöhte Crh-r1 mRNA-Spiegel bei laktierenden weiblichen und männlichen Ratten und eine erhöhte Crh-bp-Expression nur bei männlichen Ratten im Vergleich zu jungfräulichen weiblichen Ratten ergänzt.
In der dritten Studie charakterisierte ich den intra-NAcSh-neuropeptidergen Beitrag zur mütterlichen Aggression während des mütterlichen Verteidigungstests (engl.: maternal defence test-MDT). Die akute lokale pharmakologische Aktivierung von CRF-R1 und -R2 sowie die Hemmung von OXT-R beeinträchtigten die mütterliche Aggression, wohingegen nur die CRF-R1-Aktivierung das Säugen reduzierte und die Selbstpflege nach dem stressigen MDT erhöhte. Darüber hinaus erhöhte die MDT-Exposition die Aktivität von CRF-immunreaktiven Zellen, unabhängig von der Anwesenheit der Jungtiere. Darüber hinaus erhöhte sich bei laktierenden Ratten die Freisetzung von intra-NAc OXT, wenn sie dem MDT ausgesetzt waren. Ergänzend zu diesem Ergebnis stieg die OXT-Freisetzung im NAc während der lokalen Retrodialyse eines CRF-R1-, aber nicht eines CRF-R2-Agonisten, ebenso stieg die Dopaminfreisetzung als Reaktion auf die Aktivierung von CRF-R1 und -R2 an, allerdings mit unterschiedlichen Freisetzungsmustern.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass eine ausgewogene Aktivität des CRF-Systems im PVN und in der NAcSh eine Voraussetzung für die gedämpften Stressreaktionen in der Laktation und für ein angemessenes mütterliches Verhalten ist. Darüber hinaus tragen die Neuropeptide in der NAcSh in unterschiedlicher Weise zum mütterlichen Verhalten bei, wobei CRF die primäre Triebkraft für die Vernachlässigung der Jungtiere ist.
Metadata last modified: 27 Feb 2025 08:32
Owner only: item control page
Download Statistics