Vorhofflimmern (VHF) ist im Bereich der kardiovaskulären Erkrankungen eine der häufigsten Rhythmusstörungen und steht in Zusammenhang mit einer ventrikulären Dysfunktion des Herzens. Zum aktuellen Zeitpunkt ist VHF jedoch fast ausschließlich als Erkrankung des Vorhofs beschrieben. Der Einfluss von VHF auf die zelluläre Elektrophysiologie im Ventrikelmyokard stellt somit eine Forschungslücke dar und soll in dieser Arbeit untersucht werden.
Da bisher kein Modell existiert, das erlaubt den Einfluss von VHF auf den Ventrikel zu untersuchen, wurde ein Modell an humanen induzierten pluripotenten Stammzell-Kardiomyozyten (hIPSC-KM) etabliert, mit dem an ventrikulären Zellen in einer Langzeitkultur bis zu 7 Tage die elektrische Erregung äquivalent zu VHF simuliert werden kann. Nach der VHF-Simulation wurden mehrere Aspekte der elektromechanischen Kopplung an den Zellen untersucht. Mittels Epifluoreszenzmikroskopie wurde zunächst die Calcium (Ca2+) -Homöostase evaluiert. Sowohl in atrialen als auch in ventrikulären hIPSC-KM war die Amplitude der systolischen Ca2+-Transienten und auch die Ca2+-Beladung des Sarkoplasmatischen Retikulums nach der VHF-Simulation reduziert. Neben der Ca2+-Homöostase wurden mit der Patch Clamp Technik Effekte auf den späten Natrium-Strom und die Aktionspotentiale der Zellen gemessen. Die VHF-Simulation führte zur Erhöhung des späten Natrium-Stroms, der eine mögliche Ursache für die gemessene Verlängerung der Aktionspotentialdauer darstellt. Übereinstimmend mit den Effekten an den hIPSC-KM, wurde an ventrikulären Kardiomyozyten von Patienten mit VHF eine Verlängerung der Aktionspotentialdauer im Vergleich zu Zellen von Patienten ohne VHF detektiert. VHF ist, hinsichtlich der VHF-Last, bei den Patienten unterschiedlich stark ausgeprägt. Diesbezüglich wurde in der CASTLE-AF Studie ein Über- bzw. Unterschreiten des Schwellenwertes von 50% VHF-Last als entscheidend für das kardiovaskuläre Outcome beschrieben. In dem etablierten Kulturstimulationsmodell wurde ab einer VHF-Last >50% eine Verlängerung der Aktionspotentialdauer als elektrophysiologischer Hintergrund zu den klinischen Beobachtungen eruiert. Nachdem die Effekte von VHF auf die Elektrophysiologie der Ventrikelzellen evaluiert waren, sollten die zugrunde liegenden Mechanismen aufgedeckt werden. Eine Inhibition der CaMKII und Reduktion des oxidativen Stress wirkten sich hinsichtlich der Ca2+-Homöostase protektiv auf arrhythmisch stimulierte hIPSC-KM aus.
Diese Arbeit liefert erste Erkenntnisse dazu, wie arrhythmische Erregung bei VHF zur Beeinträchtigung der Elektromechanischen Kopplung im Ventrikel führt und könnte damit zum Teil die Entwicklung der ventrikulären Dysfunktion bei Patienten mit VHF erklären. Die Ergebnisse legen die Vermutung nahe, dass VHF auch der Grund für die Entstehung einer LVSD sein kann und nicht nur die Folge einer bestehenden Herzerkrankung. VHF sollte demnach nicht nur als Erkrankung des Vorhofs betrachtet werden.

Atrial fibrillation (AF) is one of the most common rhythm disorders in the realm of cardiovascular diseases and is associated with ventricular dysfunction of the heart. To date, AF has been described almost exclusively as a condition of the atrium. The impact of AF on the cellular electrophysiology in ventricular myocardium thus represents a research gap and is the subject of investigation in this study.
As no model currently exists to study the influence of AF on the ventricle, a model based on human-induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes (hiPSC-CMs) was established. This model enables the simulation of electrical excitation equivalent to AF in ventricular cells within a long-term culture of up to seven days. Following AF simulation, various aspects of the Excitation-contraction coupling in the cells were examined. Using epifluorescence microscopy, the calcium (Ca2+) homeostasis was initially evaluated. In both atrial and ventricular hiPSC-CMs, the amplitude of systolic Ca2+ transients as well as the Ca2+ loading of the sarcoplasmic reticulum were reduced after AF simulation. In addition to Ca2+ homeostasis, effects on late sodium currents and the action potentials of the cells were measured using the patch clamp technique. AF simulation resulted in an increase in late sodium currents, which potentially explains the observed prolongation of action potential duration. Consistent with the effects on hiPSC-CMs, a prolongation of action potential duration was detected in ventricular cardiomyocytes from patients with AF compared to cells from patients without AF. AF varies in severity among patients in terms of AF burden. In this regard, the CASTLE-AF study described exceeding or undershooting the threshold of 50% AF burden as decisive for cardiovascular outcomes. In the established culture stimulation model, a prolongation of action potential duration was identified as the electrophysiological background to the clinical observations starting from an AF burden of >50%. Once the effects of AF on the electrophysiology of ventricular cells were evaluated, the underlying mechanisms were investigated. Inhibition of CaMKII and reduction of oxidative stress had protective effects on arrhythmically stimulated hiPSC-CMs with regard to Ca2+ homeostasis.
This study provides initial insights into how arrhythmic excitation during AF leads to impairments in Excitation-contraction coupling in the ventricle and could partially explain the development of ventricular dysfunction in patients with AF. The findings suggest that AF may be the cause of left ventricular systolic dysfunction (LVSD) rather than just a consequence of pre-existing heart disease. Consequently, AF should not only be regarded as a disease of the atrium.