During pregnancy, immune adaptations at the maternal-fetal interface not only ensure fetal immunotolerance but also the timely progression through vascular processes, required for adequate blood flow to the conceptus. Impaired immune cell regulation homeostasis and angiogenic trajectories at this interface may set the ground for preeclampsia onset. Here, we investigated the decidual CD8+ T cell compartment and modulating vascular and immune factors in late-onset preeclampsia women as well as in a preeclampsia mouse model.
In patients with preeclampsia, decidual CD8+ T cell counts were steeply reduced. Reduced cell counts correlated with increased umbilical artery resistance and cord blood acid–base status, linking the CD8+ T cell deficiency to the fetal outcome that reflect the severity of preeclampsia symptoms. Although most cytokines investigated remained unchanged, decidual C-X-C motif chemokine ligand (CXCL)10 was significantly upregulated in patients with preeclampsia, pointing towards impaired migration of CD8+ T cells along a CXCL10 gradient.
Transgenic preeclampsia-like mice overexpressing human sFLT1 were used to explore causality. Similarly to preeclamptic women, decidual CD8+ T cells were also decreased in mice despite decidual Cxcl10 overexpression, indicating that impaired CD8+ T cell chemotaxis occurs downstream of sFLT1 signaling.
Although preeclampsia patients showed an overall increase in decidual blood vessels, these vessels were surrounded by a denser muscle layer and extracellular matrix compared to controls. This may pose a more pronounced physical barrier to CD8+ T cell infiltration into the decidual tissue. Importantly, CXCL10 levels in blood were upregulated in preeclampsia patients, both lean and overweight, and in preeclampsia-like mice compared to controls, interfering with the CXCL10-gradient required for tissue recruitment of immune cells.
Our findings highlight that the deficiency of CD8+ T cells in the decidua and the associated impairment of the recruitment of these cells via the CXCL10 pathway are inherent to late-onset pre-eclampsia and occurs downstream of excess sFLT1 with severe consequences for utero placental perfusion and thus fetal outcome. Further research is required to unveil the contribution of angiogenic disbalance at the maternal-fetal interface to CXCL10-mediated tissue resident leucocyte maladaptation in preeclampsia.

Während der Schwangerschaft stellen immunologische Anpassungen an der fetomaternalen Grenzfläche nicht nur die fetale Immuntoleranz sicher, sondern gewährleisten auch den rechtzeitigen Ablauf vaskulärer Prozesse, die für eine adäquate Durchblutung des Konzeptus unerlässlich sind. Eine Störung der Immunzellhomöostase und der angiogenen Prozesse an dieser Grenzfläche kann die Grundlage für die Entstehung einer Präeklampsie bilden. In der vorliegenden Studie untersuchten wir das deziduale CD8+ T-Zell-Kompartiment sowie modulierende vaskuläre und immunologische Faktoren bei Frauen mit spätmanifester Präeklampsie (late-onset preeclampsia) sowie in einem Präeklampsie-Mausmodell.

Bei Patientinnen mit Präeklampsie war die Anzahl dezidualer CD8+ T-Zellen stark verringert. Diese reduzierten Zellzahlen korrelierten mit einem erhöhten Widerstand der Arteria umbilicalis sowie dem Säure-Basen-Status des Nabelschnurbluts. Dies stellt eine klinische Verbindung zwischen dem CD8+ T-Zell-Mangel und dem fetalen Outcome her, welches den Schweregrad der Präeklampsie-Symptomatik widerspiegelt. Obwohl die meisten untersuchten Zytokine unverändert blieben, war der deziduale C-X-C-Motiv-Chemokin-Ligand (CXCL) 10 bei Patientinnen mit Präeklampsie signifikant hochreguliert, was auf eine beeinträchtigte Migration von CD8+ T-Zellen entlang eines CXCL10-Gradienten hindeutet.

Zur Untersuchung der zugrundeliegenden Kausalität wurden transgene, ein Präeklampsie-ähnliches Syndrom aufweisende Mäuse mit einer Überexpression von humanem sFLT1 verwendet. Ähnlich wie bei den präeklamptischen Frauen wiesen auch die Mäuse trotz dezidualer Cxcl10-Überexpression eine verringerte Anzahl dezidualer CD8+ T-Zellen auf. Dies deutet darauf hin, dass die gestörte CD8+ T-Zell-Chemotaxis dem sFLT1-Signalweg nachgeschaltet (downstream) ist.

Obwohl Präeklampsie-Patientinnen insgesamt eine Zunahme der dezidualen Blutgefäße aufwiesen, waren diese Gefäße im Vergleich zu den Kontrollen von einer dichteren Muskelschicht und extrazellulären Matrix umgeben. Dies könnte eine ausgeprägtere physikalische Barriere für die Infiltration von CD8+ T-Zellen in das deziduale Gewebe darstellen. Hervorzuheben ist, dass die CXCL10-Spiegel im Blut bei Präeklampsie-Patientinnen – sowohl bei normalgewichtigen als auch bei übergewichtigen – sowie bei den Präeklampsie-ähnlichen Mäusen im Vergleich zu den Kontrollgruppen hochreguliert waren. Dies führt zu einer Störung des CXCL10-Gradienten, der für die Geweberekrutierung von Immunzellen erforderlich ist.

Unsere Ergebnisse unterstreichen, dass der Mangel an CD8+ T-Zellen in der Dezidua und die damit verbundene Beeinträchtigung der Rekrutierung dieser Zellen über den CXCL10-Signalweg inhärente Merkmale der spätmanifesten Präeklampsie sind. Diese Prozesse treten als Folge eines sFLT1-Überschusses auf und haben schwerwiegende Konsequenzen für die uteroplazentare Perfusion und somit für das fetale Outcome. Weitere Forschungen sind erforderlich, um den exakten Beitrag des angiogenen Ungleichgewichts an der fetomaternalen Grenzfläche zur CXCL10-vermittelten Fehlanpassung gewebeständiger Leukozyten bei der Präeklampsie zu entschlüsseln.