Hirnmetastasen sind mit einer schlechten Prognose verbunden und treten häufig bei Lungen-, Brust-, Melanom- und kolorektalen Karzinomen auf. Während der Kolonisierung siedeln sich Tumorzellen im Gehirn an und entwickeln sich zu Makrometastasen. Unsere Studien zeigen, dass unterschiedliche histologische Wachstumsmuster (HGPs) am Makrometastase–Hirngewebe-Interface (MMPI) den Krankheitsverlauf und den neurologischen Tod entscheidend beeinflussen: Verdrängend wachsende Metastasen sind mit besserer, infiltrative mit schlechterer Prognose assoziiert. Das spezielle Immunmilieu des Gehirns erschwert die Immunabwehr, und tumorassoziierte Makrophagen (TAMs) bilden ein immunsuppressives Umfeld, das Tumorzellen schützt. In der mRNA-Analyse fiel die Überexpression des Rezeptors TREM2 auf, ein potenzieller Schlüsselregulator von Abschirmungsmechanismen. Zwar ist seine Rolle in Phagozytose und Lipidstoffwechsel bekannt, sein Einfluss auf die Metastasierung jedoch unklar. Wir postulieren, dass TREM2-positive TAMs zur lokalen Immunsuppression während der Kolonisierung beitragen. In kombinierten in vitro- und in vivo-Experimenten untersuchte ich diesen Zusammenhang in Mausmodellen mit unterschiedlichen HGPs, vergliche TREM2-Knockout-Mäuse mit Wildtyp-Tieren und analysierte HGPs, Immunlandschaft, Tumor-Makrophagen-Interaktionen, Migration und Lipidstoffwechsel. Unsere Ergebnisse zeigen, dass die verschiedenen Mausmodelle unterschiedliche HGP-Muster am MMPI aufweisen, die sowohl in frühen als auch in späten Stadien stabil bleiben und letztlich die Todesursache bestimmen. Die HGPs beeinflussen zudem die Immunlandschaft in den Hirnmetastasen-Modellen. Trotz der bekannten immunsuppressiven Funktion von TREM2 im Tumormikromilieu hatte ein TREM2-Defizit keinen signifikanten Einfluss auf die metastatische Hirnkolonisation, einschließlich Überleben, HGP oder Immunstatus. Allerdings war TREM2 mit Störungen des Lipidstoffwechsels und mitochondrialer Dysfunktion in Makrophagen assoziiert, was auf eine mögliche Rolle in metabolischen Prozessen innerhalb der metastatischen Nische hinweist.
Zusammengefasst deutet unsere Studie darauf hin, dass die Effekte von TREM2 kontextabhängig sind. Seine Beteiligung am Lipidstoffwechsel und an der mitochondrialen Funktion von Makrophagen legt jedoch nahe, dass seine Rolle bei der metastatischen Kolonisierung weiterhin eingehend untersucht werden sollte.

rain metastases are associated with a poor prognosis and frequently occur in lung, breast, melanoma, and colorectal carcinomas. During colonization, tumor cells settle in the brain and develop into macrometastases. Our studies show that different histological growth patterns (HGPs) at the macro-metastasis/organ parenchyma interface (MMPI) critically influence disease progression and neurological death: displacing metastases are associated with a better prognosis, while infiltrative ones are linked to a worse outcome. The special immune environment of the brain complicates immune defense, and tumor-associated macrophages (TAMs) create an immunosuppressive milieu that protects tumor cells. In the mRNA analysis, overexpression of the receptor TREM2 stood out as a potential key regulator of shielding mechanisms. Although its role in phagocytosis and lipid metabolism is well known, its influence on metastasis remains unclear. We postulate that TREM2-positive TAMs contribute to local immunosuppression during colonization. In combined in vitro and in vivo experiments, I investigated this relationship in mouse models with different HGPs, compared TREM2 knockout mice with wild-type animals, and analyzed HGPs, immune landscape, tumor–macrophage interactions, migration, and lipid metabolism. Our results show that the various mouse models exhibit different HGP patterns at the MMPI that remain stable in both early and late stages and ultimately determine the cause of death. The HGPs also influence the immune landscape in the brain metastasis models. Despite the known immunosuppressive function of TREM2 in the tumor microenvironment, TREM2 deficiency had no significant effect on metastatic brain colonization, including survival, HGP, or immune status. However, TREM2 was associated with disturbances in lipid metabolism and mitochondrial dysfunction in macrophages, suggesting a possible role in metabolic processes within the metastatic niche.
In summary, our study indicates that the effects of TREM2 are context-dependent. Nevertheless, its involvement in lipid metabolism and mitochondrial function of macrophages suggests that its role in metastatic colonization should be investigated in more detail.