Erbliche Netzhautdystrophien (IRDs) umfassen ein Spektrum klinisch und genetisch heterogener seltener Erkrankungen, weshalb sich die korrekte molekulargenetische Diagnosestellung in vielen Fällen schwierig gestaltet. Für Betroffene zieht das oftmals jahrelange „diagnostische Odysseen“ nach sich und erschwert zudem den Zugang zu bestehenden Therapien oder klinischen Studien. Einen potenziellen Lösungsansatz für diese Problematik bietet die Genomsequenzierung (WGS). WGS ermöglicht eine Untersuchung des Erbguts, die über die kodierenden Bereiche hinausreicht und dadurch sämtliche genetische Veränderungen erfasst. Im Bereich der Forschung hat sich WGS bereits als für die Genommedizin vielversprechend bewiesen – in der molekulargenetischen Diagnostik ist die Methode bis dato dennoch nicht als Standarduntersuchung etabliert.
Im Fokus dieser Arbeit steht die Evaluierung von WGS speziell für eine Nutzung in der molekulargenetischen Diagnostik von IRDs. Hierfür wurden im Rahmen der Bavarian Genomes Studie 22 Familien mit klinisch festgestellten IRDs einbezogen, deren genetische Ursache durch eine vorangegangene diagnostische Analyse nicht geklärt werden konnte.
Die Genomdaten der Patienten sowie auch nicht-betroffener Familienmitglieder wurden anhand eines strukturierten Analyseschemas ausgewertet und interpretiert. Auf diese Weise konnte in fünf der 22 Familien der Studienkohorte (23 %) eine molekulare Diagnosestellung erzielt werden – die übrigen 17 Fälle verblieben als „wahrscheinlich gelöst“ (32 %) oder „ungelöst“ (45 %). Darüber hinaus wurden im Rahmen der Genomuntersuchung in drei Familien (14 %) bei sieben von 50 untersuchten Personen (14 %) relevante Zusatzbefunde detektiert.
Die Ergebnisse dieses Projekts zeigen, dass die Anwendung von WGS in der Diagnostik von IRDs in einigen Fällen zur Diagnosesicherung beitragen kann. Hierbei ergaben sich Hinweise auf eine mögliche Korrelation zwischen der zu untersuchenden Familienkonstellation und dem Analyseerfolg. Auffallend war zudem, dass die kausalen Varianten in den fünf gelösten Fällen aus technischer Sicht auch mit anderen in der Diagnostik seit längerem etablierten Methoden (z. B. Exomsequenzierung) detektierbar wären. In diesem Zusammenhang stellte sich heraus, dass negative Befunde nach Abschluss der diagnostischen Untersuchung in einigen Fällen durch inkorrekte oder unvollständige klinische Diagnosen als Untersuchungsindikation begründet waren. Diese Tatsache weist auf die Wichtigkeit einer engen Zusammenarbeit zwischen Klinikern und Genetikern für den Analyseerfolg hin. Eine aktuelle Limitation der WGS-Methode ergab sich durch die eingeschränkte Bewertbarkeit vieler Varianten, insbesondere in nicht-kodierenden Regionen. Um deren funktionelle Bedeutung zu verstehen, bedarf es umfangreicher weitergehender Analysen im Labor.
Abschließend sei festgehalten, dass die Methode WGS sowohl für die Erforschung als auch Diagnostik von IRDs großes Potenzial bereithält. Die Implementierung von WGS in den Diagnostikprozess erscheint jedoch erst dann sinnvoll, wenn eine ausreichende Evidenzlage zur Interpretation genetischer Varianten außerhalb der bereits bekannten kodierenden Bereiche gegeben ist.

Inherited retinal dystrophies (IRDs) comprise a spectrum of clinically and genetically heterogeneous rare diseases, making an accurate molecular genetic diagnosis challenging in many cases. For affected individuals, this often results in years of diagnostic odysseys and additionally limits access to available therapies or clinical trials. Whole genome sequencing (WGS) represents a potential approach to address this problem. WGS enables the analysis of the entire genome beyond the coding regions and thereby captures all types of genetic variation. Although WGS has already proven to be a promising tool for genomic medicine in research, it has not yet been established as a standard diagnostic method in molecular genetic diagnostics.
The aim of this study was to evaluate the use of WGS specifically for the molecular genetic diagnosis of IRDs. As part of the Bavarian Genomes Study, 22 families with clinically diagnosed IRDs were included whose underlying genetic cause had remained unresolved after previous molecular diagnostic testing. Genome data from affected individuals as well as unaffected family members were analysed and interpreted using a structured analysis workflow. This approach enabled a molecular diagnosis to be established in five of the 22 families (23%), while the remaining 17 cases were classified as probably solved (32%) or unsolved (45%). In addition, clinically relevant secondary findings were identified in three families (14%), affecting seven of the 50 individuals analysed (14%).
The results of this study demonstrate that the application of WGS can contribute to establishing a molecular diagnosis in selected cases of IRDs. Furthermore, the findings suggest a possible correlation between family constellation and diagnostic success. Notably, the causal variants identified in the five solved cases would also have been technically detectable using other diagnostic methods that have long been established in clinical practice, such as whole exome sequencing. In this context, it became apparent that, in several cases, negative diagnostic results were attributable to incorrect or incomplete clinical diagnoses that had served as the indication for genetic testing. This finding highlights the importance of close collaboration between clinicians and geneticists for successful molecular diagnosis.
A current limitation of WGS is the restricted interpretability of many variants, particularly those located in non-coding regions. Comprehensive functional laboratory studies are required to determine their biological significance. In conclusion, WGS holds considerable potential for both the research and diagnosis of IRDs. However, its implementation as a routine diagnostic approach appears appropriate only once sufficient evidence for the interpretation of genetic variants outside the currently well-characterised coding regions has become available.