Das Ziel dieser Arbeit war die genauere Untersuchung von Effekten von Liraglutid in therapeutischer Dosis (50 nM) auf das intrazelluläre Natrium- und Kalzium-Handling in murinen Kardiomyozyten. Dabei sollen die Ergebnisse dieser Arbeit dazu beitragen, die in der LEADER-Studie von Marso et al. gezeigten senkenden Effekte von Liraglutid auf die Inzidenz von nicht-tödlichen Myokardinfarkten, nicht-tödlichen Schlaganfällen und kardiovaskulären Toden bei Diabetes-mellitus Typ 2 auf zellulärer Grundlage besser zu verstehen. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen dabei erstmals einen inhibitorischen Effekt auf den induzierten, proarrhythmogenen späten Natriumstrom. Dabei scheint dieser Effekt über den GLP-1 Rezeptor vermittelt zu sein und seine Wirkung über die GuanylatKinase CASK auszuüben. Der inhibitorische Effekt auf den späten Natriumstrom blieb unter Knock-out von CASK aus. Dabei könnte CASK sowohl als Inhibitor der maßgeblich für Entstehung und Erhalt der Herzinsuffizienz verantwortlichen Proteinkinase CaMKII fungieren, als auch direkte inhibitorische Effekte auf reaktive Sauerstoffspezies besitzen. Einen inhibitorischen Effekt von Liraglutid auf die induzierte erhöhte Kalziumtransientenamplitude und auf die verstärkte Sarkomerverkürzung konnte in dieser Arbeit nicht gezeigt werden. Auch ein signifikanter Effekt von CASK auf das Kalzium-Handling von murinen Kardiomyozyten konnte in dieser Arbeit nicht nachgewiesen werden. Alle Ergebnisse sind unabhängig einer diabetischen Stoffwechsellage und unter kurzzeitiger Stimulation und Inkubation mit Liraglutid entstanden. Inwiefern sich auch positive Effekte von Liraglutid auf das Kalzium-Handling von murinen Kardiomyozyten bei längerer Inkubation zeigen, müssen fortführende Untersuchungen zeigen. Zudem müssen weitere Experimente zeigen, inwiefern sich die beschriebenen Beobachtungen in murinen Kardiomyozyten auch auf humane Herzmuskelzellen übertragen lassen. Insgesamt lassen sich die Ergebnisse dieser Arbeit mit den Untersuchungen anderer Grundlagenforschung gut zusammenfügen, welches auf einen direkten kardioprotektiven Effekt am Kardiomyozyten von Liraglutid schließen lässt und somit die Ergebnisse der LEADER-Studie auf zellulärer Grundlage unterstreichen kann.

The aim of this study was to investigate in greater detail the effects of liraglutide at a therapeutic concentration (50 nM) on intracellular sodium and calcium handling in murine cardiomyocytes. The findings of this study are intended to contribute to a better understanding, at the cellular level, of the reductions in the incidence of non-fatal myocardial infarction, non-fatal stroke, and cardiovascular death among patients with type 2 diabetes mellitus reported for liraglutide in the LEADER trial by Marso et al.
The results of this study demonstrate, for the first time, an inhibitory effect of liraglutide on the induced proarrhythmic late sodium current. This effect appears to be mediated by the GLP-1 receptor and to involve the guanylate kinase CASK. The inhibitory effect on the late sodium current was abolished following CASK knockout. CASK may act as an inhibitor of the protein kinase CaMKII, which plays a major role in the development and progression of heart failure, and may also exert direct inhibitory effects on reactive oxygen species. However, this study did not demonstrate an inhibitory effect of liraglutide on the induced increase in calcium transient amplitude or the enhanced sarcomere shortening. Furthermore, no significant effect of CASK on calcium handling in murine cardiomyocytes could be demonstrated.
All findings were obtained independently of diabetic metabolic status and following short-term stimulation and incubation with liraglutide. Further studies are required to determine whether beneficial effects of liraglutide on calcium handling in murine cardiomyocytes may also emerge after longer incubation periods. In addition, further experiments are needed to establish the extent to which the observations described in murine cardiomyocytes can be extrapolated to human cardiomyocytes.
Overall, the findings of this study are consistent with those of other basic research studies, suggesting that liraglutide exerts a direct cardioprotective effect on cardiomyocytes. Thus, these results may provide a cellular basis for and further support the findings of the LEADER trial.