In der vorliegenden Dissertation wurde der Einfluss von Hypoxie und inflammatorischen Zytokinen auf das Adrenomedullin-(ADM)-system untersucht. Dazu wurden Organe von männlichen Sprague Dawley Ratten und Zellkulturen verschiedenen hypoxischen Manövern ausgesetzt. Anschließend wurde die mRNA mittels RNase Protection und ADM Protein mittels Radio Immuno Assay bestimmt. Die Ergebnisse zeigten, dass sowohl die ADM als auch ADM Rezeptor mRNA in den Organen durch Hypoxie erhöht wurde. Die erhöhte ADM mRNA Expression führte ebenfalls zu einer verstärkten ADM Proteinsynthese in den Organen sowie im Blutplasma der Sprague Dawley Ratte. Auch glatte Gefäßmuskelzellen, Primärkulturen von glomerulären Mesangialzellen und Hepatozyten sowie glomeruläre Endothelzellen zeigten unter Hypoxie eine deutlich erhöhte ADM mRNA Expression. Diese Befunde auf Organ und Zellebene zeigen, das Hypoxie ein Aktivator der ADM Genexpression ist. In nachfolgenden Studien wurde auch der Einfluss der inflammatorischen Zytokine Tumornekrosefaktor alpha (TNFa), Interleukin 1beta (Il-1ß) und Interferon gamma (IFNy) auf die ADM Genexpression näher charakterisiert. TNFa und Il-1ß führten zu einer deutlichen Induktion der ADM Genexpression, IFNy hingegen nicht. Jedoch wirkt IFNy in Kombination mit TNFa und Il-1ß synergistisch auf die ADM Genexpression. In weiterführenden Untersuchungen wurde gezeigt, dass die Wirkung der Zytokine auf die ADM Genexpression größtenteils über NO vermittelt wird. Dabei ist der Guanylatzyklase � cGMP Signaltransduktionsweg nicht an der NO vermittelten ADM Genexpression beteiligt. Zusammenfassend wurde in der vorliegenden Arbeit gezeigt, dass die ADM Genexpression durch Hypoxie sowie durch Zytokine bzw. NO induziert wird.

The aim of this dissertation was to investigate the influence of hypoxia and inflammatory cytokines on adrenomedullin (ADM) gene expression. Therefore male Sprague Dawley rats and cell cultures were exposed to hypoxia, then mRNA was semiquantitated by RNase Protection and ADM protein was measured by an ADM sensitive radio immuno assay. In organs ADM and ADM-receptor mRNA was upregulated by hypoxia. This upregulation was followed by increasing levels of ADM protein in organs and blood plasma. Upregulation of ADM mRNA can also be observed in vascular smooth muscle cells (A7r5), in primary cultures of glomerular mesangial cells and hepatocytes as in glomerular endothelial cells. My findings show that hypoxia is an activator of ADM gene expression at the cellular as well as at the organ level. In following experiments the influence of the inflammatory cytokines tumor necrosis factor alpha (TNFa), interleukin 1beta (Il-1ß) and interferon gamma (IFNy) on ADM gene expression was investigated. ADM mRNA expression was strongly induced by TNFa and Il-1ß, but not by IFNy. In combination with TNFa and Il-1ß IFNy showed a synergistic influence on ADM mRNA expression. Investigation of the cytokine signaling pathways revealed that the ADM gene expression was strongly upregulated mainly through nitric oxide (NO) produced either by the inducible nitric oxide synthase or by exogenous NO. My results indicate that the guanylate cyclase � cGMP pathway is not involved in the induction of the ADM gene. Taken together my findings demonstrate that ADM gene expression is induced by hypoxia and by cytokines or nitric oxide.