Die weltweite Erhöhung der Lebenserwartung hat zu einer dramatischen Steigerung altersabhängiger und neurodegenerativer Erkrankungen geführt. Der Alterungsprozess ist mit einer Vielzahl von Defekten assoziiert, die zu einem Verlust von Neuronen und Gliazellen im Gehirn führen, die die Intaktheit neuronaler Netzwerke und dadurch bedingt auch die kognitiven Fähigkeiten einschränken. Eine Intensivierung der Forschung zur Identifizierung regulatorischer Prozesse, die an der Lebenserwartung und an der Alterung beteiligt sind, ist deshalb sehr wichtig. Ein etabliertes Modellsystem zur Untersuchung zellulärer und molekularer Prozesse bei neurodegenerativen Erkrankungen ist Drosophila, wo wir neue Faktoren identifizieren möchten, die an diesen Prozessen eine wichtige Rolle spielen. Das Ziel dieses Antrags ist die Aufklärung der Rolle des Hedgehog (Hh)-Signalwegs bei der Determination der Lebenserwartung und im Alterungsprozess in Drosophila. Unsere bisherigen Vorarbeiten zeigen, dass die Hh-Expression in Neuronen entscheidend ist für die Überlebensrate und dass eine Aktivierung des Hh-abhängigen Signalwegs in Gliazellen ausreicht, den Verlust von Hh in Neuronen auszugleichen, d.h. dass Hh mittels Kommunikation zwischen Neuronen und Gliazellen entscheidend zur Stabilität des adulten Gehirns beiträgt. Unsere Arbeits-Hypothese für die Funktion des Hh-Signalwegs beinhaltet eine neuronale Expression und Sekretion von Hh im Gehirn, welche über den Patched-Rezeptor den Hh-Signalweg in Gliazellen anschaltet, und mittels des dadurch aktivierten Transkriptionsfaktors Ci/Gli Zielgene aktiviert, die für die Integrität der Gliazellen und auch zur Neuroprotektion wichtig sind. In unserem Antrag möchten wir deshalb die Rolle von Hh im Alterungsprozess und im adulten Gehirn aufklären. In einem ersten Schritt soll eine Gliazell-spezifische Transkriptom-Analyse in Hh-Mutanten und Wildtyp-Fliegen durchgeführt werden, um Zielgene zu identifizieren, die für die Integrität der Gliazellen und Neurone wichtig sind. Potentielle Kandidatengene werden in ihrer in vivo Funktion in etablierten Modellen auf eine positive Wirkung zur Erhöhung der Lebensdauer und auf die Integrität des Nervensystems überprüft. Dabei werden wir einen speziellen Fokus auf bereits von uns identifizierte Faktoren legen, die zur Familie der Chaperone gehören, und für die wir bereits eine neuroprotektive und lebensverlängerte Aktivität nachweisen konnten. Es ist zu erwarten, dass wir mit diesem Projekt neue Faktoren und Signalwege aufdecken, die auch als mögliche Zielmoleküle für zukünftigen Therapien eingesetzt werden könnten. Zusätzlich wollen wir die neu identifizierten Faktoren auch an etablierten Drosophila Parkinson-Modellen auf ihre Fähigkeit zur neuroprotektiven Wirkung testen. Die hier vorgeschlagene, fokussierte Untersuchung zur Bedeutung des Hh-Signalwegs, wird wesentlich zum Verständnis neuroprotektiver Faktoren und zum Alterungsprozess des Gehirns beitragen.
