Ski und Sno Proteine sind als Protoonkogene bekannt, welche u.a. das Signalnetzwerk der Transforming-Growth Factors-ß (TGF-ß) und der Bone Morphogenetic Proteins (BMP) negativ regulieren können. Die zwischen Vertebraten und Invertebraten stark konservierte Proteinfamilie ist während der Entwicklung und im adulten Zustand eines Organismus an der Regulation zahlreicher zellulärer Prozesse, wie z.B. Differenzierung, Determinierung, Homöostase aber auch Apoptose beteiligt, und wird bei Fehlregulation mit maligner Transformation oder Metastasierung assoziiert. Wichtige Aspekte der Funktion dieser Proteine sind jedoch noch völlig unbekannt. Ziel dieses Antrags ist die funktionelle Analyse eines neuen Mitglieds der Ski/Sno-Proteinfamilie (Fussel) in Drosophila, welches aufgrund der hohen Konservierung zum humanen Protein von grundsätzlicher Bedeutung ist. Durch umfangreiche Vorarbeiten können wir jetzt im Rahmen des vorliegenden Antrags mit einer umfassenden Aufklärung der molekularen und zellulären Funktion von Fussel beginnen wichtige Aspekte der Funktionsweise dieser Proteinfamilie aufklären zu können. Im ersten Teilprojekt geht es uns um die Identifizierung der zell- und entwicklungsbiologischen Funktionen von Fussel bei der Determination und Differenzierung spezifischer Neurone. Insbesondere soll mittels Fussel-Mutationen untersucht werden, welche Bedeutung Fussel auf die Zellidentität, Zelldifferenzierung und neuronale Verschaltung hat. Dabei soll auch die Hypothese geprüft werden, dass wesentliche endogene Funktionen von Fussel nicht auf eine einfache Reprimierung der BMP-Signalwege zurückzuführen ist, sondern eine Reihe unterschiedlicher Signalkaskaden betrifft. Ski/Sno-Proteine wirken über Proteinkomplexe, deren Zusammensetzung für Fussel nur ansatzweise bekannt ist. Im zweiten Projektteil sollen deshalb, mittels genetischer und biochemischer Methoden, Interaktionspartner der Fussel-Proteinkomplexe identifiziert werden um, wie mit Medea bereits gezeigt, gesicherte Hinweise auf die molekulare Funktion von Fussel in vivo und in vitro zu erarbeiten. Im letzten Teilprojekt soll schließlich die Funktion von Fussel als Onkogen überprüft werden. Hier wollen wir unsere Untersuchungen im Augenmodell vertiefen und nachweisen, wie Fussel Hyperproliferation auslösen kann und möglicherweise auch tumorigene Eigenschaften aufweist.Durch die umfangreichen Vorarbeiten und Etablierung vielfältiger molekularer, genetischer und histologischer Werkzeuge in unserem Labor haben wir erstmalig die Möglichkeit ein umfassendes Verständnis der Funktion dieser Proteine aufbauen zu können und Zusammenhänge zwischen Tumorinduktion und endogener Zellfunktion der Ski/Sno-Proteine zu analysieren.
