Das wachsende Interesse an den Verhaltenseffekten des Neuropeptides Oxytocin (OXT) als Option zur Behandlung von Psychopathologien, wie z.B. Angsterkrankungen, begründet die Notwendigkeit eines tieferen Verständnisses der molekularen Vorgänge, die einer OXT-Rezeptor (OXTR) -Aktivierung folgen. Dies betrifft insbesondere intrazelluläre Mechanismen, die durch eine chronische Gabe von OXT ausgelöst werden können. Überraschenderweise nehmen sich - im Gegensatz zu den zahlreichen Verhaltensstudien bei Mensch und Tier - nur wenige Studien der Problematik der molekularen Grundlagen der von OXT hervorgerufenen Verhaltenseffekte an, speziell nach chronischer Aktivierung von Signalkaskaden, Transkriptionsfaktoren und deren Zielgenen.Deshalb zielt das hier vorgestellte Projekt darauf ab, die substanziellen Lücken im Verständnis der OXTR-gekoppelten intrazellulären Signalkaskaden zu schließen. Dies soll sowohl im Kontext einer akuten als auch chronischen Gabe von OXT geschehen. Dabei werden wir in vivo und in vitro OXTR-gekoppelte Signalkaskaden und Transkriptionsfaktoren in hypothalamischen Neuronen identifizieren. Einige Rezeptor-gekoppelte Signalkaskaden und Transkriptionsfaktoren wurden bereits in früheren Studien in Zellen des Myometriums oder Neuronen mit dem OXTR assoziiert, was uns ermöglichte, den Fokus dieses Antrags auf ein ausgewähltes Set von 7 Faktoren zu begrenzen (TRPV2, MEK1/2, ERK5, CaMKII, PKC, CREB, MEF-2), die potentiell in der Regulation von Angstverhalten involviert sind. Nach der Identifikation von intraneuronalen Faktoren, die durch akutes (Aim 1) oder chronisches (Aim 2) OXT reguliert werden, haben wir zum Ziel die kausalen Zusammenhänge zwischen OXTR-gekoppelten Signalkaskaden, Transkriptionsfaktoren und Gentranskription herzustellen. Mittels pharmakogenetischer Methoden (siRNA, CRISPR/cas9, Antagonisten) werden wir ausgewählte Faktoren manipulieren, um deren Einfluss auf das Angstverhalten männlicher und weiblicher Ratten aufzuklären.Wir verfolgen dabei die Hypothese, dass das Zusammenspiel bestimmter Signalkaskaden OXT-spezifische Effekte hervorruft, die von der Dosis, der Dauer der Behandlung, dem Geschlecht und dem betroffenen Gewebe (Hirn oder Peripherie, Aim 3) abhängig sind. Diese detaillierten molekularen Studien sind für die Entwicklung von OXT als therapeutische Option für eine effektive und spezifische Behandlung von Psychopathologien, insbesondere von Angsterkrankungen notwendig.
