Konstitutiv aktive Mutanten der Fms-Like Tyrosine Kinase-3 (FLT3) tragen kausal zur Entstehung und Progression der akuten myeloischen Leukämie (AML) bei. In diesen Fällen liegen häufig Mutationen in der Juxtamembrandomäne der FLT3 vor. Neben diesen internen Tandem-Duplikationen (ITD) spielen auch Mutationen in der Kinasedomäne von FLT3 eine Rolle. Dementsprechend belegen diverse klinische Studien, dass Hemmstoffe der Tyrosinkinase-Aktivität von FLT3 zur Behandlung der AML geeignet sind. Bei der momentanen Therapie mit bekannten FLT3 Inhibitoren entstehen jedoch bei einem erheblichen Anteil der Patienten sekundäre FLT3-Mutationen, die zum Wirkverlust und somit zu einem zeitlich limitierten Therapieerfolg führen. Nun können wir die neue Substanz BS228 anbieten. BS228 wirkt gegen Therapie-assoziierte Mutanten von FLT3-ITD, BS228 besitzt eine bisher nicht gekannte Spezifität und diese Verbindung weist gleichzeitig die derzeit höchst mögliche Potenz auf. Im Rahmen des beantragten Projekts wollen wir unsere aussichtreichen Daten zu BS228 durch strukturbiologische und zellbiologische Untersuchungen an permanenten Zelllinien, an primären Leukämiezellen und im Tiermodell festigen. Chemische Modifikationen in BS228 sollen zu weiteren Inhibitoren von onkologisch aktivem FLT3 führen. Hierbei wollen wir uns auf die Parameter irreversible Inhibition, Selektivität, Löslichkeit und Bioverfügbarkeit fokussieren. In Anlehnung an unsere vorhandenen Arbeiten wollen wir weiterhin rationale Kombinationsschemata gegen FLT3-ITD-positive AML mit unseren neuen Inhibitoren entwickeln. Da noch nicht umfassend geklärt ist, welche Signalwege durch eine Hemmung der FLT3-ITD moduliert werden, wollen wir diese genauer erfassen und deren zellbiologische Relevanz analysieren.Durch unsere präklinischen Untersuchungen soll die klinische Anwendbarkeit von BS228 und eventuell noch besseren Verbindungen erkannt werden. Weiter wollen wir neue Einblicke in die Biologie von FLT3 und seiner Hemmbarkeit auf molekularer Ebene bestimmen.
