Signalling durch NO/cGMP/cGKI moduliert eine Vielzahl physiologischer Funktionen im kardiovaskulären System z.B. Kontraktilität und Proliferation des vaskulären glatten Muskels und die Thrombozytenfunktion. Defektes NO-Signalling ist wahrscheinlich assoziiert mit 127 TP4 Schlossmann verschiedenen kardiovaskulären Erkrankungen einschließlich Angina Pectoris, Bluthochdruck und Thrombusbildung. Verstärktes NO-Signalling ist beteiligt an der Pathogenese des septischen Schocks. Auf der molekularen Ebene, reguliert die NO/cGMP/cGKI Signalkaskade Kalzium-abhängige und Kalzium-unabhängige intrazelluläre Mechanismen. Das IP3-Rezeptorassoziierte cGMP Kinase Substrat (IRAG) reguliert die Kalzium-Freisetzung von IP3-Rezeptor I (IP3RI). Die Relaxation durch Endothel-gebildetes NO oder durch das atriale natriuretische Peptid (ANP) wird bestimmt durch Signalling über IRAG. Unter pathophysiologischen Bedingungen e.g. Induktion der Sepsis gibt es Hinweise, dass IRAG prädominant an der NO-induzierten Hypotension beteiligt ist. In dem Forschungsprojekt wird die Funktion von IRAG einschließlich seiner (patho)physiologischen Rolle untersucht. Kontraktilität und Phänotyp von isoliertem glatten Muskel wird analysiert nach Sepsis-Induktion. Darüber hinaus wird bestimmt, ob IRAG an veränderten Thrombozytenfunktionen und inflammatorischen Prozessen beteiligt ist. Außerdem wird zur Aufklärung der molekularen Funktion von IRAG getestet, welche Domänen von IRAG und/oder IP3RI essentiell für die Hemmung der intrazellulären Kalziumfreisetzung sind. Für diese Studien werden die heterologe Expression von Mutantenproteinen in Zellkultur, IRAGdefiziente Mäuse und mit dem Cre/loxP-System generierte Gewebe/Zell-spezifische IRAG Mutanten verwendet.
