DNA Methylierung ist eine vererbbare epigenetische Modifikation die häufig in Tumoren verändert ist und deutliche intratumorale Heterogenität aufweisen kann. Als epigenetischer Mechanismus integriert es transkriptionelle und metabolische Signale und stabilisiert/fördert auf diese Weise metastasierungsassoziierte Transkriptionsprogramme. Das im Rahmen der FOR untersuchte BalbNeuT Brustkrebsmodel zeigt bislang keine Hinweise für genetische Treibermutationen der Metastasierung. Wir beobachten jedoch ausgeprägte epigenetische Unterschiede zwischen Primärtumor und Metastasen. Damit eignet sich das Model hervorragend zur Modellierung der Methylierungveränderungen und damit zur Beantwortung von Schlüsselfragen zur Bedeutung epigenetischer Veränderungen bei der systemischen Tumorprogression. In der ersten Förderperiode haben die Projekte A2 (Spang) und A4 (Rehli) intensiv an der Analyse der progressionsabhängigen Methylierungs- veränderungen im BalbNeuT Model zusammengearbeitet. Wir haben DNA Methylierungsveränderungen während der systemischen Progression beobachtet, verschiedenste Progressionsmuster der DNA Methylierung identifiziert und ein neues statistisches Verfahren entwickelt, das es uns erlauben wird gleichzeitig den zeitlichen Verlauf von Methylierungsveränderungen sowie die kausalen Beziehungen zwischen diesen Methylierungsereignissen zu untersuchen. Aufbauend auf den bisherigen Ergebnissen schlagen wir nun vor gemeinsam epigenetische Progressionsmodelle zu entwickeln, die systemische Progression von der gesunden Zelle, über frühe Läsionen, bis hin zu ausgewachsenen Primärtumoren und Metastasen abbilden. Diese Modelle werden wir an 25 repräsentativ gewählten Promotorregionen einstellen und schließlich mit CRISPR/Cas9-vermittelter Genabschaltung validieren. Daneben werden wir anhand von longitudinalen liquid biopsies nach Anzeichen für Methylierungsveränderungen früh in der systemischen Progression suchen.
