Die rasanten Fortschritte neuer Technologien, einschließlich der massiv parallelen Sequenzierung, haben in den letzten Jahren eine große Anzahl bisher nicht diagnostizierter seltener Erbkrankheiten aufgeklärt. Dies gilt insbesondere für Kinder mit scheinbar sporadischen, nicht-syndromalen oder mild-dysmorphen Formen von neurologischen Entwicklungsstörungen, einschließlich geistiger Behinderung, Entwicklungsverzögerung und Autismus-Spektrum-Störungen. Die molekularen und zellulären Konsequenzen der identifizierten Mutationen und der damit verbundenen Proteinstörungen bleiben jedoch weitgehend unbekannt.Unter Anwendung eines Trio-Whole-Exome-Sequenzierungsansatzes haben wir kürzlich Mutationen in CHAMP1 als eine neue monogene Ursache einer Entwicklungsstörung identifiziert. Dieses Syndrom ist gekennzeichnet durch geistige Behinderung, verzögerte motorische Entwicklung mit besonders starken Anomalien in der Sprachentwicklung. CHAMP1 ist ein Zinkfingerprotein, das an der Aufrechterhaltung der Kinetochor-Mikrotubuli-Anheftung während der Mitose und der Regulation der genauen Chromosomensegregation beteiligt ist, welche für die richtige kortikale und mentale Entwicklung von entscheidender Bedeutung sind. Unsere erste funktionelle Charakterisierung von Patienten-abgeleiteten primären Fibroblasten legt eine zusätzliche und bisher unbekannte Rolle von CHAMP1 bei der Aufrechterhaltung der genomischen Stabilität und des CHK1-CDK1-Signalwegs nahe. Bemerkenswerterweise kann eine abnormale Chromosomensegregation während der Mitose zu einer chromosomalen Instabilität führen, welche als die treibende Kraft der Tumorentstehung angesehen wird. In der Tat finden sich somatische fokale Deletionen mit CHAMP1 in etwa 12% der hochgradig aggressiven Prostata-Adenokarzinome.Hier wollen wir CHAMP1-vermittelte biologische Prozesse weiter entschlüsseln, indem wir eine detaillierte funktionelle Charakterisierung von patienten-abgeleiteten primären Zelllinien durchführen, gefolgt von komplementären in-vitro-Analysen einschließlich Analysen in Genom-editierten Zellen. Insbesondere wollen wir die Rolle von CHAMP1 im CHK1-CDK1-Signalweg weiter untersuchen sowie seine mutmaßliche Rolle in DNA-Reparatur und DNA-Replikation untersuchen. Darüber hinaus planen wir aufzuklären, ob die Hemmung von CHAMP1 in der Krebstherapie im Sinne eines synthetischen Letalitätsansatzes genutzt werden kann.Zusammengefasst zielen diese Studien auf die Aufklärung molekularer Mechanismen bei CHAMP1-assoziierter Erkrankung ab und könnten direkte Auswirkungen auf das klinische Management betroffener Personen haben. Darüber hinaus könnte dieses Wissen zusätzlich zur Identifizierung von Angriffspunkten für die Entwicklung neuartiger Arzneimittel zur Behandlung verschiedener Krebsformen führen.
