Die altersabhängige Makuladegeneration (AMD) ist eine komplexe Erkrankung der zentralen Netzhaut und die häufigste Erblindungsursache in den Industrieländern. Kenntnisse der genetischen Ursachen versprechen Einblicke in Stoffwechselwege der Erkrankung und bieten damit neue Zielstrukturen für therapeutische Interventionsmöglichkeiten. Ziel des Antrages ist es daher, die molekularen Mechanismen der AMD Pathogenese aufzuklären. Hierbei konzentrieren wir uns auf einen Hauptgenort der AMD in 10q26, in dem wir 15 polymorphe Varianten im Bereich der Gene ARMS2 und HTRA1 mit hoher Signifikanz und starken Effekten für ein AMD Risiko identifizieren konnten. Diese Varianten werden auf ihre funktionelle Bedeutung in der AMD Pathogenese untersucht. Eine zentrale Rolle spielen dabei Analysen der Risiko- und Nichtrisiko-Varianten der beiden Gene in einer Reihe biochemischer und zellbiologischer Ansätze sowohl in zellulären als auch murinen in vivo Modellen. Parallel hierzu werden die regulären zellulären/extrazellulären Funktionen der beiden Gene in der Netzhaut aufgeklärt und Interaktionsnetzwerke beschrieben. Diese Arbeiten sollen die Entwicklung einer transgenen Mauslinie erlauben, um so ein valides Säugermodell der AMD Pathogenese zu generieren, das weitere vertiefende Untersuchungen in vivo ermöglicht und gleichzeitig innovative therapeutische Behandlungsansätze im Tiermodell eröffnet.
