Sekundäre lymphatische Organe (SLOs) wie die Milz, bilden spezialisierte Mikro-Umgebungen für die Entwicklung und Kontrolle von Immunantworten. Insbesondere mesenchymale Stromazellen, auch beschrieben als fibroblastic reticular cells (FRCs) bilden Kompartimente aus, die eine hoch effiziente Interaktion z.B. von T-Zellen mit Dendritischen Zellen erlauben. Jedoch sind diese FRCs mehr als nur einfache struktur-bildende Zellen; sie spielen eine aktive Rolle in der Induktion und Modulation angeborener und erworbener Immunantworten. Unsere Vorarbeiten zeigen, dass die Struktur und Funktion der weißen Pulpa der Milz ausschließlich von Signalen abhängig ist, die über den Lymphotoxin-beta-Rezeptor (LTbR) induziert und in CCL19-positive FRCs im erwachsenen Alter und/oder in Vorläuferzellen wie z.B. den mesenchymal lymphoid tissue organizer cells (mLTOs) vermittelt werden. In Weiterführung unserer bestehenden Kollaboration haben wir ein neues, induzierbares lineage-tracing Modell entwickelt, das es erlaubt, FRCs in der Milz genetisch zu markieren, und so die Vorläuferzellen in vivo zu charakterisieren, und damit ihre Differenzierungswege während der Milzentwicklung sichtbar zu machen. Dieses Modellsystem erlaubt außerdem molekulare Mechanismen, die für die Aufrechterhaltung der Milzstruktur und ihrer Immunfunktion im Erwachsenenalter verantwortlich sind, zu charakterisieren.In Kombination mit unserem ebenfalls bereits etablierten experimentellen Modell der zell-spezifischen LTbR-Deletion ist es möglich, zeitabhängig die LTbR-vermittelten Signale, die für eine Differenzierung und Funktion von FRCs im Erwachsenenalter, sowie ihrer Vorläuferzellen während der Embryonalentwicklung, notwendig sind, zu identifizieren. Mit Hilfe einer zelltyp-spezifischen und zeitlich kontrollierten LTbR-Reaktivierung ist geplant, die Hypothese zu überprüfen, in wie weit eine FRC-spezifische LTbR Expression während eines gewissen Zeitfensters ausreicht, um die Struktur und Funktion der weißen Pulpa während der Embryonalentwicklung zu gewährleisten. Weiterhin werden wir die Notwendigkeit einer zeitlich kontrollierten LTbR-Aktivierung für die Aufrechterhaltung der Struktur und Funktion der weißen Pulpa, im Erwachsenenalter überprüfen.Unsere Ziele im vorliegenden Antrag basieren auf der Expertise der jeweiligen Arbeitsgruppe und stellen eine Weiterführung unserer bisher sehr erfolgreichen Kollaboration dar. Die Zielsetzung des Antrags besteht in der zellulären und molekularen Charakterisierung von FRCs der Milz und die Aufklärung ihrer entwicklungs-spezifischen Beziehung mit anderen Stroma-Zellen, wie z.B. der Differenzierung aus mLTO Vorläufer-Zellen während der Embryonalentwicklung. Zudem sollen die zellulären und molekularen Mechanismen aufgeklärt werden, die mit einer LTbR Aktivierung auf FRCs einhergehen und für die Strukturerhaltung und Immunfunktion der Milz essentiell sind, insbesondere unter Bedingungen der Homeostase, der Immun-Aktivierung und Infektion.
