Ein wesentlicher Wirkmechanismus monoklonaler Antikörper in der Krebstherapie besteht in der Markierung von Tumorzellen für den Angriff durch natürliche Killerzellen (NK-Zellen), ein Vorgang, der als antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC) bezeichnet wird. Ein solcher Mechanismus ist beispielsweise für den HER2-spezifischen Antikörper Trastuzumab beschrieben. Grundvoraussetzung ist jedoch neben einer ausreichenden Infiltration des Tumors mit den entsprechenden Immuneffektorzellen eine enge Bindung dieser Lymphozyten an die Tumorzellen. Das Chemokin CX3CL1 kann als lösliches Protein über den CX3CR1-Rezeptor NK-Zellen chemotaktisch in solide Tumore locken und so die ADCC verbessern. Es wird allerdings von den Tumorzellen initial als membranständige Form gebildet, deren Funktion in Tumoren bislang unklar ist. Denkbar ist eine weitere Verbesserung der Immunantwort aufgrund der engeren Bindung der NK-Zellen an die Tumorzellen. Die Abspaltung der löslichen Form erfolgt durch die beiden Proteasen ADAM10 und ADAM17. Jedoch ist unklar, welchen Effekt die beiden CX3CL1-Formen auf den CX3CR1-Rezeptor auf Tumorzellen haben, denn auch eine mögliche Tumorzell-Proliferation nach Rezeptor-Aktivierung wird diskutiert. Im vorliegenden Projektantrag wollen wir die Funktion der beiden CX3CL1-Formen am Beispiel des HER2-positiven Mammakarzinoms nun genauer aufklären, um Wege zu finden, durch dieses Chemokin Immuntherapien in Zukunft verbessern zu können.Dazu wollen wir im ersten Schritt die Regulation von CX3CL1 und den Einfluss seiner beiden Unterformen auf die NK-Zell-vermittelte ADCC von Trastuzumab-behandelten HER2-positiven Brustkrebszellen untersuchen (Teilprojekt 1). Im humanisierten HER2-positiven Brustkrebs-Mausmodell können wir dann die Bedeutung der CX3CL1-Unterformen auf eine Trastuzumab-Therapie in vivo prüfen (Teilprojekt 2). Im letzten Teilprojekt wollen wir durch Expressionsanalysen der beteiligten Proteine (CX3CL1, CX3CR1, ADAM10, ADAM17) sowie relevanter Lymphozytensubpopulationen in einem retrospektiven Kollektiv Trastuzumab-behandelter und unbehandelter Patientinnen mit HER2-positivem Mammakarzinom Hinweise auf eine tatsächliche Übertragbarkeit der gewonnenen Ergebnisse auf die Situation im Patienten finden (Teilprojekt 3).Die Ergebnisse sollen letztlich die Grundlage dafür schaffen, durch pharmakologische Regulation von CX3CL1 die Immunintervention im Mammakarzinom zu verbessern.
