Eine zielgerichtete Therapie von Brustkrebs ist derzeit bei vorliegender Expression von Östrogen-, Progesteron- oder HER2-Rezeptoren möglich. Das sogenannte tripelnegative Mammakarzinom stellt ein therapeutisches Problem dar, da es keine der oben genannten Zielstrukturen aufweist. Die Expression hypophysärer Peptidhormonrezeptoren für Gonadotropin Releasing Hormone (GnRH) und Growth Hormone Releasing Hormone (GHRH) sowie der entsprechenden wachstumsstimulierend wirkenden Liganden GnRH und GHRH sind in verschiedenen Tumorentitäten beschrieben. In Voruntersuchungen konnten wir auch bei tripelnegativen Mammakarzinomen GnRH- und GHRH-Rezeptoren nachweisen, sowie die Tumorzellproliferation mit GnRH- und GHRH-Antagonisten inhibieren. Im beantragten Projekt soll an einem größeren Patientenkollektiv mit tripelnegativen Mammakarzinomen untersucht werden, ob Rezeptoren für GnRH und GHRH als therapeutische Zielstrukturen in Betracht kommen und eine Bedeutung für die Entwicklung der Erkrankung haben. In Zellkulturmodellen sollen neue GnRH- und GHRH-Antagonisten auf ihre Wirksamkeit auch in Kombination mit klassischen Zytostatika oder neuartigen Wirkstoffen wie AKT-, PI3K- und Erk1/2-Inhibitoren überprüft werden. Die intrazelluläre Verarbeitung der Rezeptorantwort auf GnRH- und GHRH-Agonisten und Antagonisten soll in Microarrays analysiert werden, um die funktionelle Wirkung der Antagonisten in Bezug auf das Zellwachstum weiter zu entschlüsseln. Ziel der Arbeit ist die Etablierung von GnRH- und GHRH-Rezeptoren als therapeutische Zielstrukturen im tripelnegativen Mammakarzinom, sowie die pharmakologische Charakterisierung potentieller Wirkstoffe als Basis für spätere klinische Phase I-Studien in dieser Tumorentität.
