Das maligne Melanom ist ein aggressiver Tumor mit steigender Inzidenz, hoher Metastasierungsfrequenz und schlechter Prognose. Zugleich ist es ein immunogener Krebstyp, für den T-Zellcheckpoint-Inhibitoren wie anti-CTLA-4 oder anti-PD-1 Antikörper Wirksamkeit bei Melanompatienten im Stadium III und IV gezeigt haben. Dennoch zeigte sich bei der Behandlung von Stadium III Patienten, dass die anti-CTLA-4 Therapie mit nicht akzeptablen Nebenwirkungen bei der Hälfte der Patienten verbunden war, was spezifischere T-Zelltherapien notwendig macht. Klinische und experimentelle Daten weisen auf eine zentrale Rolle von Tumor-Neoantigenen und Neoantigen-spezifischen T-Zellen beim Melanom hin. Disseminierte Krebszellen (DCCs) sind die ZIelzellen der adjuvanten Therapie, jedoch trennen sich die genetische Evolution von DCCs und dem Primärtumor frühzeitig. Um langfristig zu lernen wie die tödliche Metastasierung verhindert werden kann, möchten wir die Grundlagen für eine adjuvante Immuntherapie gegen die frühe systemische Krebserkrankung erarbeiten, die sich an den molekularen Eigenschaften der DCCs, den Zielzellen der minimalen Resterkrankung, orientiert. Wir werden Neoantigene in DCCs identifizieren, den Grad ihrer Konservierung innerhalb der DCC-Population eines Patienten bestimmen und jene Neoantigene funktionell weiterverfolgen, die geeignet sein könnten um die Entstehung letaler Metastasen zu verhindern. Darüber hinaus werden wir fundamentale Daten zur Evolution systemischer gestreuter Melanomzellen und ihrer frühen Interaktion mit dem adaptiven Immunsystem erarbeiten. Das vorgelegte Projekt wird Zielstrukturen auf metastatischen Vorläuferzellen identifizieren und wichtige Rahmenbedingungen zur Entwicklung einer adjuvanten Immuntherapie beim Melanom, und möglicherweise auch bei anderen Krebsarten bestimmen.
