Molekulare und funktionelle Charakterisierung von Knochenmetastasen-gründenden Zellen beim Prostata-Karzinom

Disseminierte Prostata-Krebszellen (DCCs) im Knochenmark (BM) sind die Vorläuferzellen, aus denen zu einem späteren Zeitpunkt letale Metastasen hervorgehen. Verbesserungen der klinischen Behandlungsmöglichkeiten setzen ein genaues Verständnis der Biologie von DCCs im Knochenmark voraus. Bemerkenswerterweise deuten erste Analysen der Genexpression von Knochenmarks-DCCs darauf hin, dass beim Prostata-Karzinom die DCCs nicht nur Transkripte exprimieren, die sie als Zellen epithelialen Ursprungs ausweisen, sondern auch auf die Übernahme eines hämatopoetischen Phänotyps hindeuten. Unsere Daten legen überraschende Mechanismen nahe, mit denen sich DCCs an die neue Umgebung anpassen. Um das Genom und Transkriptom von Knochenmark-DCCs umfassend zu charakterisieren, werden wir im Rahmen dieses Projekts neuartige Sequenziertechnologien für Einzelzellen anwenden. Anschließend werden wir die molekularen Daten mit dem klinischen Verlauf der Patienten korrelieren und uns darauf konzentrieren (i) genetische Aberrationen und Mutationen, welche die metastatische Progression ermöglichen, zu identifizieren; (ii) Signalwege zu charakterisieren, welche darüber entscheiden, ob eine DCC proliferiert oder sich im Ruhezustand befindet. Hier werden wir mit der Gruppe von Ana Dubrovska zusammenarbeiten und die molekularen Daten von BM-DCCs und zirkulierenden Krebszellen abgleichen. Schließlich werden wir ein in vitro Knochenmark-Kultursystem der Gelinsky/Albas Gruppe verwenden, um die Biologie der DCCs im Knochenmark zu modellieren. Dazu werden wir etablierte Prostatakrebs-Zelllinien und neue BM-DCC-Zelllinien aus metastatischen Patienten einsetzen, um die Kulturbedingungen für die Expansion früher metastatischer Gründerzellen zu etablieren. Das daraus resultierende in vivo Model der minimalen Resterkrankung des Prostata-Karzinoms wird es uns erlauben, weitere funktionelle Untersuchungen und Drug-Screens durchzuführen, um Medikamente zu identifizieren, welche die metastatische Saat vor der klinischen Manifestierung von Metastasen eliminieren könnten.