Metastatische Rezidive können Monate bis Dekaden nach einer kurativen Operation erfolgen. Wir haben in den vergangenen Jahren zahlreiche Daten erhoben, die eine frühe metastatische Streuung und ektope genomische Progression in vielen Patienten wahrscheinlich machen. Während der ersten Förderperiode haben wir neue Methoden entwickelt, um einzelne disseminierte Krebstzellen (DCCs) aus archivierten Zytospin-Präparaten von Knochenmarkproben zu isolieren, die bei der primären Brustkrebsoperation entnommen wurden. Die Technologie erlaubt die Herstellung qualitativ hochwertiger Einzelzell-Genom-Amplifikate. Wir haben nun begonnen Patientinnen zur Blutspende und Analyse nach zirkulierenden Tumorzellen (CTCs) einzuladen, die jetzt, Jahre bis Jahrzehnte nach der vermeintlich heilenden Operation, ein metastatisches Rezidiv entwickelt haben. Erste Triplets bestehend aus Primärtumorzellen, DCCs und M1-Stadium CTCs wurden gesammelt. Unsere ersten Analysen deuten auf eine frühe Streuung des humanen Mammkarzinoms und eine unerwartete Komplexität der evolutionären Progressionswege hin. Parallel zu diesen Untersuchungen haben wir Mechanismen der frühen Streuung und Metastasengründung in einem Mausmodell des Mammakarzinoms identifiziert. Wir möchten nun die beiden Aspekte von A3 zusammenführen, um ein besseres Verständnis der frühen Metastasenbildung zu entwickeln: mit den Patientenproben wollen wir die genomische Entwicklung nachzeichnen und Veränderungen identifizieren, die es DCCs ermöglichen in feindlichen Lebensräumen zu überleben und zu expandieren. Im BalbNeuT Modell wollen wir Tumorzell-intrinsische Faktoren und Faktoren der Mikroumgebung identifizieren, die den Wechsel von einem migrierenden oder ruhenden zu einem proliferierenden Phänotyp ermöglichen und die Koloniebildung vorantreiben. Gemeinsam mit der bioinformatischen Hilfe von A6 und C2 wollen wir dann die Kandidaten-Signalwege aus Maus-Modell und Patienten zusammenführen, um Mechanismen der beginnenden Metastasenbildung zu identifizieren.
