Die Atherosklerose ist eine inflammatorische Erkrankung der großen Arterien, die zu Herzinfarkt oder Schlaganfall führt. Lipoproteine hoher Dichte (HDL) sind hochmolekulare Komplexe aus Proteinen und Lipiden, die sich durch eine potente anti-atherogene Wirkung auszeichnen. Ergebnisse zahlreicher Studien belegen, dass die atheroprotektiven Effekte von HDL aus der Hemmung der durch Makrophagen und T-Zellen vermittelten entzündlichen Prozesse in der Arterienwand resultieren. Eigene Untersuchungen des Hauptantragstellers haben gezeigt, dass HDL als Träger biologisch aktiver Lysosphingolipide wie Sphingosin-1-Phosphat (S1P) fungiert und dass S1P an den von HDL ausgeübten anti-atherogenen und anti-inflammatorischen Wirkungen in vitro beteiligt ist. Die Mechanismen, die den atheroprotektiven Effekten von S1P in vivo zugrunde liegen, sind bislang jedoch unzureichend untersucht worden. Ein primäres Ziel dieses Vorhabens ist daher, die Effekte von S1P auf die Entwicklung der Atherosklerose in genetisch modifizierten Mausmodellen, welche eine verstärkte Signalgebung über S1P-Rezeptoren aufweisen, zu untersuchen. Darüber hinaus sollen neue Erkenntnisse über die molekularen Mechanismen der anti-inflammatorischen Wirkungen von freiem und HDL-gebundenem S1P, die für die Entwicklung der Atherosklerose relevant sind, gewonnen werden. Zu diesem Zweck werden Mauslinien generiert, die sich durch die Überexpression von S1P Rezeptoren der Typen 1 oder 3 (S1P1 oder S1P3) in Makrophagen oder T-Zellen auszeichnen. In jeder Mauslinie werden die Entwicklung atherosklerotischer Läsionen sowie die an der Atherogenese beteiligten entzündlichen Prozesse untersucht. Zusätzlich werden Makrophagen und T-Zellen, die S1P1 oder S1P3 überexprimieren, in vitro im Hinblick auf die für Arteriosklerose relevanten Funktionen (Metabolimus von Cholesterin, Apoptose, Efferozytose, entzündliche Aktivierung, Polarisierung) charakterisiert. Die Ergebnisse dieses Vorhabens können wertvolle Hinweise für die Entwicklung neuer Strategien hinsichtlich Diagnostik und Therapie atherosklerotischer Gefäßerkrankungen liefern.
