Mechanismen der CAMKII-induzierten Arrhytmien im Herzen

Herzhypertrophie und Herzinsuffizienz sind gekennzeichnet durch eine Störung der Ca2+-Homöostase der Herzmuskelzellen mit eingeschränkter Ca2+-Speicherfähigkeit des sarkoplasmatischen Retikulums und Veränderungen der zytosolischen Ca2+-Transienten. Die gestörte Ca2+-Homöostase ist einerseits von pathophysiologischer Relevanz für die Kontraktionsinsuffizienz, andererseits scheint sie als Stimulus bei der Induktion der Hypertrophie von zentraler Bedeutung zu sein. Unklar ist, ob Änderungen zytoplasmatischer oder lokaler Ca2+-Konzentrationen (z.B. im Zellkern) entscheidend sind. Über die Regulation des nukleären Ca2+-Stoffwechsels ist nur wenig bekannt. Ziel des beantragten Forschungsprojektes ist die Untersuchung lokaler Ca2+-Konzentrationsänderungen, insbesondere die Regulation des nukleären Ca2+-Stoffwechsels und deren Bedeutung für die Induktion von Hypertrophie. Hierzu werden Fluoreszenz-Indikator-Proteine (FIP) durch Adenovirus-gekoppelten Gentransfer im Myokard exprimiert, mit deren Hilfe Ca2+ spezifisch in intrazellulären Kompartimenten untersucht werden kann. Mit einem herkömmlichen Fluoreszenzfarbstoff kann simultan die zytosolische Ca2+-Konzentration gemessen werden. Die Untersuchungen werden mit verschiedenen Hypertrophie-Stimuli durchgeführt und Markergene analysiert.