Überexpression und Aktivierung der Ca/Calmodulin-abhängigen Kinase II (CaMKII) sind Kennzeichen der Herzinsuffizienz mit reduzierter oder erhaltener Ejektionsfraktion (HFrEF und HFpEF). CaMKII-Inhibitoren wurden bisher aufgrund von Off-Target-Toxizität oder bescheidener Wirksamkeit nicht in die klinische Praxis translatiert, was zum Teil auch auf die nicht-kanonischen Formen der CaMKII-Aktivierung durch Oxidation oder O-GlcNAcylierung zurückzuführen sein könnte. Interessanterweise hat sich gezeigt, dass nicht nur Diabetes, sondern auch eine akute Hyperglykämie ohne Diabetes eine akute und tiefgreifende CaMKII-Aktivierung über O-GlcNAcylierung hervorrufen kann. In vorläufigen Daten für diesen Förderantrag haben wir den Glukosetransporter 1 (GLUT1) als den primären Transporter identifiziert, der bei akuter Hyperglykämie eine CaMKII-Aktivierung und einen proarrhythmogenen CaMKII-abhängigen späten Natriumstrom (late INa) im Herzen auslösen kann. Wir schlagen vor, dass eine pharmakologische Hemmung von GLUT1 oder die Ausschaltung von GLUT1 im Herzen die hyperglykämische CaMKII-Aktivierung und ihre schädlichen Auswirkungen auf die Arrhythmogenese und die kontraktile Funktion aufheben kann. Darüber hinaus schlagen wir auf der Grundlage umfangreicher vorläufiger Daten vor, dass die CaMKII-Hemmung, unabhängig von der linksventrikulären Funktion, eng mit einer Induktion der kardialen GLUT1-Expression verbunden ist, was paradoxerweise zur hyperglykämischen Induktion von proarrhythmogenem late INa führen kann. Wir konnten ferner nachweisen, dass die Exposition von Kardiomyozyten mit Empagliflozin die gleichen Merkmale wie die CaMKII-Hemmung aufweist, die zu einer Hemmung des CaMKII-abhängigen late INa, einer Hemmung von CaMKII selbst, aber auch zu einer Induktion von GLUT1 führt. Wir gehen davon aus, dass Empagliflozin - im Gegensatz zu CaMKII-Inhibitoren - den GLUT1-abhängigen Glukosespiegel akut differentiell moduliert. In einem ehrgeizigen, aber gut vorbereiteten Arbeitsprogramm wollen wir die Interaktion von kardialer GLUT1- und CaMKII-Aktivität in gesunden menschlichen und murinen Kardiomyozyten, aber auch in menschlichen Kardiomyozyten von Patienten mit HFrEF und in einem murinen Modell der Herzinsuffizienz durch transversale Aortenverengung bestimmen. Wir werden die Auswirkungen der CaMKII-Hemmung auf die kardiale Glukosehomöostase eingehend untersuchen, insbesondere unter den Bedingungen einer akuten Hyperglykämie. In einem innovativen translationalen Ansatz werden wir auch die Auswirkungen von Empagliflozin auf die CaMKII-Aktivität von menschlichen Kardiomyozyten und die GLUT1-abhängige Glukoseaufnahme untersuchen, indem wir menschliche Kardiomyozyten aus Patientenbiopsien nach einer In-vivo-Behandlung mit Empagliflozin verwenden.
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