Die Herzinsuffizienz ist eine der wichtigsten Erkrankungen mit einer mittleren 5-Jahresmortaliät von 50%. Über 15 Mio Europäer sind betroffen weshalb die Herzinsuffizienz auch eine zunehmende ökonomische Bedeutung besitzt. Arterielle Hypertonie und Diabetes mellitus sind wichtige Ursachen für Herzhypertrophie und Herzinsuffizienz, besonders für die diastolische Herzinsuffizienz (DHF), unter der rund 50% aller herzinsuffizienten Patienten leiden. Ein gestörter intrazellulärer Ca und Na Stoffwechsel tragen zur systolischen Herzinsuffizienz bei. Die Mechanismen, die zur diastolischen Herzinsuffizienz führen sind hingegen unklar. Unbekannt ist auch, wie es zur Progression der diastolischer Dysfunktion zur diastolischen Herzinsuffizienz kommt. Im Gegensatz zur systolischen Herzinsuffizienz gibt es keine spezifische evidenzbasierte und pathophysiologisch begründete Therapie für die diastolische Herzinsuffizienz. Hieraus resultiert ein großer klinischer Bedarf mit sozioökonomischer Relevanz.Wir konnten zeigen, dass die CaMKIIdeC Überexpression in Mäusen eine Herzinsuffizienz mit einer Störung der intrazellulären Ca Homöostase verursacht. Neben der systolischen Dysfunktion zeigt sich auch eine diastolische Dysfunktion. Wir konnten auch eine neuartige CaMKII-abhängige Na Kanalregulation mit einem vermehrten persistierenden (oder späten) Na Strom (late INa) beschreiben, was zu einer Na Überladung führt. Der vermehrte late INa mit konsekutivem Ca Einstrom über den Na/Ca-Austauscher kann auch zu einer Ca Überladung führen. Es gibt zwar Hinweise, dass dies die diastolische Funktion verschlechtert aber die genauen Pathomechanismen bei diastolischer Herzinsuffizienz sind bisher unklar. In unserer Placebo-kontrollierten proof-of-concept Studie (RALI-DHF) konnten wir zeigen, dass die late INa Inhibition die diastolische Funktion verbessert. Dies bedeutet, dass eine Verminderung der diastolischen Ca Überladung (durch late INa Inhibition) ein Therapieansatz bei diastolischer Herzinsuffizienz sein könnte. Leider ist es unklar, welche Patienten das Vollbild einer diastolischen Herzinsuffizienz entwickeln. Daher ist das Ziel, die Mechanismen bei diastolischer Herzinsuffizienz zu verstehen und Patienten zu identifizieren, die von einer Inhibition des late INa und/oder der CaMKII profitieren.Wir möchten die Hypothese untersuchen, dass ein veränderter Na Stoffwechsel mit Ca Überladung durch CaMKII Aktivierung in der Progression zur diastolischen Herzinsuffizienz involviert ist. Wir hoffen, dass die Ergebnisse des Projekts zu innovativen therapeutischen Ansätzen für die Therapie der diastolischen Herzinsuffizienz führen. Wir werden daher die Rolle des late INa und der CaMKII Aktivierung in unterschiedlichen Erkrankungsphasen untersuchen. Wir glauben, dass unsere Arbeit wichtige Erkenntnisse im Hinblick auf neuartige Mechanismen bei diastolischer Herzinsuffizienz über den aktuellen Wissenstand hinaus bringen wird. Somit soll das Projekt auch zukünftigen Patienten helfen.
