Funktionelle Untersuchung von DNA Methylierungskontrollierten Leukämiestammzellgenen

DNA Methylierung kontrolliert die Entwicklung von Zellen und das Wachstum von Tumoren. Kürzlich konnten wir erstmals zeigen, dass DNA Methylierung als ein epigenetischer Hauptmechanismus für die Kontrolle von Selbsterneuerung und Liniendifferenzierungsentscheidungen hämatopoietischer Stammzellen fungiert. Darüber hinaus zeigen unsere neuesten Daten, die wir in der aktuellen Förderperiode dieses DFG-Schwerpunktprogramms erhoben haben, dass DNA Methylierung für die Akquisition und den Erhalt leukämischer Stammzelleigenschaften wichtig ist. Durch retrovirale Transduktion in Kombination mit Knochenmarktransplantation haben wir MLL-AF9- und Myc/Bcl2-basierte Mausmodelle hergestellt, die hypomorphe Levels der DNA Methyltransferase 1 (DNMT1) exprimieren. DNMT1 ist das Enzym, welches den Erhalt genomischer Methylierung kontrolliert. Durch diesen Ansatz konnten wir neue methylierungsregulierte Gene identifizieren, die potentiell leukämische Stammzelleigenschaften beeinflussen. In der nächsten Förderperiode werden wir die Funktion dieser Gene und ihre Wirkungsmechanismen genauer untersuchen, vor allem unter in vivo-Bedingungen. Auch werden wir untersuchen in wie weit diese Gene in humane Leukämie verwickelt sind. Darüber hinaus werden wir das Epigenom und das Transkriptom eines konditionellen DNMT1 hypomorphen AML Mausmodels untersuchen, mit dem Ziel die Effekte von demethylierenden Agenzien auf das Wachstum etablierter Tumorzellen zu simulieren und dadurch besser zu verstehen.