Präklinische Entwicklung einer autologen Stammzell-basierten Gentherapie zur Behandlung maligner Hirntumoren

Neurale Stamm-/Vorläuferzellen (NSC) weisen eine ausgeprägte Affinität zu Hirntumoren auf und sind daher ideale Transportvehikel für therapeutische Genprodukte zur Bekämpfung im Hirngewebe infiltrierter Glioblastomzellen. Für die klinische Umsetzung von Stammzell-basierten Therapien bei neurologischen Erkrankungen ist eine Klärung der Herkunft und Art der zu verwendenen Stamm-/Vorläuferzellen sowie die Art der Zellapplikation von grundsätzlicher Bedeutung. Die bisher verwendeten Zellinien entstammen meist embryonalem oder fetalem Hirngewebe, was für die klinische Verwendung unter immunologischen, logistischen und ethischen Gesichtspunkten problematisch ist. Ideal wäre die Entwicklung einer motilen Hirntumortherapie unter Verwendung von patienteneigenen Zellen, welche ex vivo vermehrt und nach gentherapeutischer Manipulation zur gezielten Therapie, der nach den konventionellen Therapien regelhaft verbliebenen infiltrierten Tumorzellen, reappliziert werden können. In diesem Forschungsvorhaben planen wir daher induzierte pluripotente Stammzellen (iPSC) von Patienten, die an einem Hirntumor erkrankt sind, zu etablieren und davon abgeleitete neurale Stammzellen (iPSC-NSC) in präklinischen Hirntumormodellen auf deren Einsatzfähigkeit zur gentherapeutischen Anwendung zu testen. Dabei werden wir besonderen Wert auf die Entwicklung von robusten, potentiell GMP-fähigen Etablierungsmethoden für iPSC mittels episomaler Vektoren, definierter Medien sowie durch small compound geleitete iPSC-NSC Differenzierung legen. Parallel dazu werden von uns für die Qualitätskontrolle von Stammzellen entwickelte Methoden (PluriTest) an diese spezielle Anwendung angepasst werden. Basierend auf etablierten in vitro und in vivo Modellen planen wir eine Evaluation der Migration, des Tumorhomings und der therapeutische Effektivität von gentherapeutisch modifizierten iPSC-NSC (HSV1-Thymidinkinase/Ganciclovir-System). Übergeordnetes Ziel dieses Forschungsvorhabens ist die präklinische Entwicklung einer autologen, stammzellbasierten Gentherapie zur Behandlung maligner Hirntumoren.