TSPO ist im Glioblastom (GBM), einem hoch malignen und bisher nicht heilbaren Hirntumor, oft überexprimiert, und wird unter inflammatorischen Bedingungen durch TNF induziert. Der Grad der TSPO Expression korreliert dabei mit dem WHO Grad, der Tumorzellproliferation und einer schlechten Prognose. Bisher ist die Rolle von TSPO für die Entwicklung des GBM kaum verstanden. Wir postulieren, dass TSPO die immunologische Kontrolle von GBM reguliert. Bisher wurde weder die Rolle von TSPO für anti-Tumor T Zell-Antwort, noch die Mechanismen, die der immunregulatorischen Rolle von TSPO zugrunde liegen, näher untersucht. Daher fokussiert dieses Projekt auf die Immunabstoßung humaner GBM durch GBM-spezifische zytotoxische T-Zellen. Die TSPO Aktivierung durch natürliche Liganden kann die Produktion von Interleukin (IL) 8 blockieren, was durch die Kontrolle reaktiver Sauerstoffradikale (ROS) zu einer Protektion gegenüber pro-apoptotischen, inflammatorischen Stimuli führt. Andererseits vermittelt TSPO die Produktion von Neurosteroiden, welche die Produktion wichtiger inflammatorischer Zytokine, wie TNF, IL-1 oder IL-6 induzieren können. Diese Zytokine regulieren durch differentielle Wirkungen die T-Zell Aktivität und Funktion und könnten daher eine kritische, aber komplexe Rolle in der Regulation der Immunkontrolle von GBM spielen. Daher wollen wir die Konsequenzen der TSPO Expression während der GBM-Entwicklung und -Therapie sowohl im Hinblick auf die Therapie und Immunresistenz, als auch im Hinblick auf die Immunregulation studieren. Durch genetische und pharmakologische Modulation der TSPO Aktivität konnten wir im Rahmen projektspezifischer Vorarbeiten eine dosisabhängige immunregulatorische Funktion von TSPO nachweisen. Unsere Ergebnisse sprechen darüber hinaus für das therapeutische Potential einer pharmakologischen Modulation der TSPO Aktivität im Kontext der Immuntherapie des GBM. Das Projekt basiert auf genetischer und pharmakologischer Manipulation der TSPO Aktivität in einer repräsentativen, nach Subtypen differenzierten Sammlung humaner GBM-Gewebeproben und primärer humaner GBM-Progenitorzellkulturen zusammen mit antigenspezifischen T-Zelllinien derselben Patienten (siehe Projekt A1). Wir wollen die generelle Relevanz der TSPO Expression für die T Zell-vermittelte Immunkontrolle des GBM bestimmen, dessen Rolle bei der Modulation der inflammatorischen Reaktion des GBM, der Modulation der T-Zell induzierten Apoptose und der Regulation tumorspezifischer T-Zellaktivität untersuchen und den Einfluss von TSPO auf die Zusammensetzung und Aktivität tumorinfiltrierender Immunzellen in situ charakterisieren. Mit diesem Projekt werden somit nicht nur die Mechanismen der TSPO-vermittelten Immunkontrolle im GBM charakterisiert, sondern auch wichtige Grundlagen für die pharmakologische Modulation von TSPO zur Immuntherapie des GBM gelegt.
