Osteoarthrose stellt eine Kontraindikation für aktuelle Tissue Engineering Verfahren dar, die für die Regeneration von lokalisierten traumatischen osteochondralen Defekten entwickelt wurden. Unser Langzeitziel ist die Wiederherstellung von degenerativen osteochondralen Läsionen und sogar noch mehr, die erfolgreiche Behandlung von chondralen und osteochondralen Defekten bei Osteoarthrose. Um dies zu realisieren, ist ein Verständnis der konstruktiven und destruktiven Interaktionen zwischen Chondrogenese, mechanischem Stress, Sauerstoffdruck und Inflammation erforderlich. Wir erwarten, dass mesenchymale Stammzellen durch mechanobiologische Belastung und/oder Hypoxie vor der Implantation in ein Gelenk präkonditioniert werden können, um einen stabilen Knorpelphänotyp zu erzielen. Diese Präkonditionierung ermöglicht die Regeneration von osteochondralen Defekten auch in der Osteoarthrose.Mechanische Belastung im physiologischen Bereich ist für den Erhalt von Gelenkknorpel unerlässlich. Andererseits, führt Überbelastung zu einem erhöhten Risiko von Osteoarthrose.Daher werden wir unterschiedliche hydrostatische Druckbelastungen auf Stammzellen applizieren, die in einem in vitro 3D Aggregatmodell chondrogen differenziert werden. Wir werden Belastungen identifizieren, die die stärkste chondrogene Differenz (verstärkte Anabolie, reduzierte Katabolie) zwischen belasteten und unbelasteten Konditionen ermöglicht. Dies erfolgt unter physiologischen Bedingungen aber auch unter Osteoarthrose, die durch die Gabe von Interleukin-1ß zum Kulturmedium imitiert wird.Hypoxie kann chondrogene Zellen positiv präkonditionieren. Wir erwarten, dass unter physiologischen und osteoarthritischen Kulturbedingungen Hypoxie die chondrogene Differenzierung fördern und die unerwünschte Hypertrophie unterdrücken kann. Wir werden Hypoxie während der Chondrogenese mesenchymaler Stammzellen applizieren und hierdurch bedingte anabole und katabole Effekte analysieren. Unser Fokus liegt auf der Suppression der Hypertrophie, um einen stabilen Knorpelphänotyp zu realisieren. Wir wollen entscheidende Signaltransduktionswege identifizieren, die in den Präkonditionierungsprozess involviert sind. Insbesondere die Analyse des PI3K/Akt-abhängigen Signalwegs erscheint vielversprechend, da er in der Modulation der Chondrogenese durch Mechanotransduktion als auch durch Hypoxie involviert ist.Abschließend werden wir das Regenerationspotential von Stammzell-basierten Konstrukten, die durch mechanobiologische Belastung und/oder Hypoxie präkonditioniert wurden, in posttraumatischen osteochondralen Defekten (Tiermodell) unter physiologischer und osteoarthritischer Bedingung untersuchen.
