Anthrazykline wie z.B. Doxorubicin werden klinisch im Rahmen der Erstlinientherapie zur Behandlung hochprävalenter Krebserkrankungen wie dem Mamma-Karzinom eingesetzt. Kurativ behandelte Patient*innen haben heutzutage eine gute onkologische Prognose, die jedoch durch das Auftreten einer Doxorubicin-induzierten Kardiomyopathie (DICM) dramatisch eingeschränkt sein kann. So erleiden ca. 9% aller Brustkrebspatient*innen innerhalb des ersten Jahres nach Beginn einer Doxorubicin-Therapie eine klinisch manifeste Herzinsuffizienz. Die zugrunde liegenden Pathomechanismen der DICM sind nur unzureichend verstanden, sodass klinisch keine etablierten Therapiestrategien existieren. Aus Studien mit Zell- und Tiermodellen der DICM ist jedoch bekannt, dass es durch Doxorubicin zu einer dramatischen Erhöhung von toxisch wirkenden reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) in der Herzmuskelzelle kommt. Folge ist eine redox-bedingte Schädigung des intrazellulären Kalziumstoffwechsels mit kontraktiler Dysfunktion der Herzmuskelzelle/DICM. Ein therapeutischer Einsatz von Radikalfängern zur Behandlung der DICM würde jedoch die antitumoröse Wirkung von Doxorubicin im Tumorgewebe abschwächen, die auf einer antitumorösen Wirkung von ROS beruht. Zudem würden auch die teils physiologischen Funktionen redox-abhängiger Proteinkinasen im intrazellulären Kalziumstoffwechsel negativ beeinflusst werden. Aufbauend auf meinen Vorarbeiten zur Bedeutung der redox-aktivierten Ca2+/Calmodulin-abhängigen Proteinkinase II delta (CaMKII delta) wie auch der redox-aktivierten Proteinkinase A RIalpha (PKA RIalpha) für den intrazellulären Kalziumstoffwechsels am Herzen, möchte im Rahmen des beantragten Folgeforschungsvorhabens die pathophysiologische Bedeutung dieser redox-abhängigen Proteinkinasen für die Entstehung der DICM untersuchen. Darüber hinaus möchte ich spezifische Therapiemöglichkeiten für die DICM durch differenzierte Modulation von CaMKII delta bzw. PKARIalpha-Aktivität evaluieren. So erwarte ich einerseits eine Verstärkung der DICM durch ein pathologisches, oxCaMKIIdelta-bedingtes Kalziumleck aus dem sarkoplasmatischen Retikulum, welches in einem „redox-toten“ CaMKIIdelta-Mausmodell abgeschwächt sein sollte. Im Gegensatz hierzu erwarte ich eine Abschwächung der DICM durch eine kompensatorische, oxPKARIalpha-bedingte Stimulation des L-Typ Kalziumkanal-vermittelten transsarkolemmalen Kalziumeinstrom (ICa), der in einem redox-toten PKARIalpha-Mausmodell fehlen sollte.
