Das Melanokortinsystem ist eine essentielle neuroendokrine Regulatoreinheit im Körper. Wir und andere Gruppen haben dermale und osteo/chondroprotektive Eigenschaften von Melanokortinpeptiden, speziell alpha-MSH, beschrieben, die immunmodulatorisch wirken und entzündliche und alters-bezogene Prozesse positiv beeinflussen. Im aktuellen Projekt fokussieren wir bei der Analyse von Seneszenz-assoziierten Effekten von alpha-MSH auf zwei mesenchymale Gewebe: Haut und Knorpel. Knorpel ist ein Gewebe mit nur sehr geringer intrinsischer regenerativer Kapazität, während Haut eine hohe regenerative Kapazität aufweist. Die Beschreibung molekularer Effekte/Wirkungen von alpha-MSH, welche für beide Gewebe gleich sind, würde zu einem besseren allgemeinen Verständnis möglicher gemeinsamer Reaktionen auf Langzeit einwirkende Gewebsschädigende Einflüsse wie oxidativen Stress und altersbedingten Funktionsverlust führen. Wir planen folgende Ziele zu adressieren: Wir wollen Signalwege und zugrundeliegende molekulare Mechanismen von alpha-MSH verursachten Effekten auf Alterungsprozesse im Kontext von prototypischen Induktoren von Gewebealterung und Seneszenz in artikulären Chondrozyten und dermalen Fibroblasten definieren, sowie den Einfluss der eingeschränkten MC1R Signalweiterleitung auf die Entwicklung einer zellulären Seneszenz in beiden Zelltypen in vitro herausarbeiten. Die ex vivo Analyse von UVA-bestrahlten Hautexplantaten von MC1R-Signaldefekten Individuen sowie Knorpel von entweder gealterten MC1R-Signaldefekten (Mc1re/e) Mäusen oder aus Mc1re/e Mäusen mit chirurgisch induzierter Osteoarthrose (eine alters-assoziierte Krankheit der synovialen Gelenke) soll zur Charakterisierung von alpha-MSH/MC1R Signalwegen und Mechanismen führen, welche die Struktur und Funktion von mesenchmalen Geweben beeinflussen. Letztendlich vermuten wir, dass alpha-MSH -via MC1R signalling- den Schutz von Geweben vor oxidativen Stress, welcher zelluläre Seneszenz und alters-assoziierte Krankheiten fördert, unterstützt.Unsere kombinierten Forschungsaktivitäten werden zusätzliches neues molekulares Wissen in Bezug auf die kritische Rolle der alpha-MSH/MC1R Signaltransduktion für Altersassoziierte Prozesse, die final die Gewebsintegrität und ihre korrekte Funktion behindern, generieren. Das Verständnis für die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen und der Signalwege, welche für die anti-oxidativen Eigenschaften und Effekte von alpha-MSH in zwei verschiedenen mesenchymalen Geweben verantwortlich sind, werden neue Wege zur Prävention oder Verzögerung altersbedingter Dysfunktion, die alle Gewebe im Körper betreffen können, eröffnen.
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