TRR 221: Steuerung der Transplantat-gegen-Wirt- und Transplantat-gegen-Leukämie-Immunreaktionen nach allogener Stammzelltransplantation

Die allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSZT) ist eine kurative Therapieoption für Patienten mit Hochrisiko-Leukämie- und Lymphomerkrankungen sowie bei bestimmten angeborenen oder erworbenen Defekten der Blutbildung. Weltweit wurden bis heute etwa eine halbe Million Transplantationen durchgeführt und ca. 30 Millionen freiwillige Stammzellspender registriert. Neben dem Austausch der erkrankten Hämatopoese durch die gesunden Stammzellen des Spenders beruht die therapeutische Wirkung der HSZT auf der immunologisch vermittelten Eliminierung von hämatopoetischen Patientenzellen durch kotransplantierte Spenderlymphozyten. Für diese sogenannte Transplantat-gegen-Hämatopoese-Reaktion sind hauptsächlich Spender T-Zellen verantwortlich, die auch maligne hämatopoetische Zellen des Patienten attackieren, was als Transplantat-gegen-Leukämie-Effekt (graft-versus-leukemia, GvL) bezeichnet wird. Trotz der großen Erfolge der HSZT erleidet etwa ein Viertel der Patienten nach Transplantation einen Krankheitsrückfall und bei ca. 50% der Patienten richtet sich die Immunreaktion der Spenderlymphozyten nicht nur gegen Blutzellen, sondern auch gegen andere Körpergewebe, was zur Transplantat-gegen-Wirt-Erkrankung (graft-versus-host disease, GvHD) führt, bei deren akuter Form vor allem die Haut, die Leber und der Darm geschädigt werden können. Zentrales Thema der Transplantationsforschung im TRR 221 ist es deshalb, die immunologischen Mechanismen des GvL-Effekts besser zu verstehen, um diesen therapeutischen Effekt zu verstärken, ohne das Risiko für die Auslösung einer GvHD zu erhöhen. Zur Erreichung dieses Ziels erforschen die beteiligten Wissenschaftler*innen im Projektbereich A innovative Verfahren der T-Zell-Programmierung und -Reaktivierung (z.B. gentechnischer Transfer von T-Zell-Rezeptoren und chimären Antigen-Rezeptoren, Einsatz von multi-spezifischen Antikörpern und Minorantigen-spezifischen T-Zellen) zur gezielten Verstärkung des GvL-Effekts. Im Projektbereich B untersuchen die Wissenschaftler*innen die Pathomechanismen der GvHD und entwickeln neue Strategien zur effektiven Verhinderung oder Behandlung dieser Transplantationskomplikation, u.a. durch die spezifische Modulation von Zellsignalwegen, regulatorischen Netzwerken der angeborenen und erworbenen Immunität sowie pathogenitätsrelevanter Kofaktoren (z.B. Gewebeentzündungsvorgänge und Mikrobiom-Veränderungen). Die Strategien zur Stärkung des GvL-Effekts werden jeweils hinsichtlich ihrer Auswirkungen auf die GvHD untersucht, während umgekehrt GvHD-supprimierende Interventionen bezüglich ihres Einflusses auf die GvL-Wirkung getestet werden. Erfolgversprechende Strategien dieser grundlagenwissenschaftlichen Arbeiten sollen dann zukünftig in klinischen Studien überprüft werden, um die Sicherheit und Wirksamkeit der allogenen HSZT nachhaltig zu verbessern.