Das Primäre Offenwinkelglaukom (POWG) ist eine der häufigsten Ursachen für Erblindung auf der Welt. Der wichtigste Risikofaktor für Entstehung der Erkrankung ist ein erhöhter Augeninnendruck, der zu einer irreversiblen Schädigung der Axone im Sehnerven führt. Der erhöhte Augeninnendruck beruht auf einer Erhöhung des Abfluss-Widerstandes im Bereich des Trabekelwerks, die durch eine Vermehrung der extrazellulären Matrix (EZM) im Trabekelwerk und auf Grund einer erhöhten Kontraktilität der Trabekelwerkszellen und der Endothelzellen des Schlemmschen Kanals. Die molekularen Ursachen für diese Veränderungen in den Abflusswegen des Kammerwassers sind noch weitgehend unbekannt, jedoch gibt es deutliche Hinweise, dass diese Veränderungen auf einer Dysregulation der Transforming growth factor (TGF)- beta Aktivität und dessen Signalwege beruhen. TGF-beta spielt bei vielen zellulären Prozessen eine wichtige Rolle. Im Auge wird TGF-beta benötigt, um das Immunprivileg aufrechtzuerhalten. Von der Annahme ausgehend, dass TGF-beta und seine Signalwege einer strengen Regulation unterliegen müssen, die beim POWG gestört sein könnte, haben wir unsere Forschung auf die Identifikation von endogenen Antagonisten und auf Downstream Mediatoren von dem TGF-beta fokussiert. In früheren Studien konnten wir zeigen, dass Veränderungen in den Regulationsmechanismen zu einer Erhöhung des intraokulären Druckes beitragen oder sogar verursachen können. In unseren Vorarbeiten zu diesem Antrag konnten wir Decorin (DCN) als ein vielversprechendes Kandidatenmolekül identifizieren, um TGF-beta und seine Signalwege zu inhibieren. Die immunohistochemische Analyse von DCN zeigte eine deutliche Reduktion von DCN in dem Kammerwasser-Abflußweg bei POWG-Patienten. Initiale Daten zeigen, dass eine DCN-Defizienz bei Mäusen zu einem erhöhten Augeninnendruck und zu einem Verlust von Axonen im Sehnerven führt.Unser Antrag verfolgt die Hypothese, dass DCN als wichtige regulatorische Komponente im Auge notwendig ist, um den Beginn und die Progression von POWG zu verhindern. Mit diesem Antrag verfolgen wir das Ziel die funktionelle Rolle von DCN in den okulären Geweben und Zellen, die direkt bei der Glaukomerkrankung betroffen sind, zu klären. Hierfür werden sowohl die Gewebe des Kammerwasserabflusses als auch die Retina und der Sehnerv untersucht. Wir sind von der festen Überzeugung, dass wir wichtige Informationen über die Interaktion der regulatorischen Mechanismen erhalten, die zu den pathologischen Veränderungen der EZM und der veränderten Kontraktilität führen. Wir werden profunde Erkenntnisse über Mechanismen erhalten, die für das Verständnis der Homöostase der retinalen Ganglienzellen und deren Axone im Zusammenhang mit Astrozyten, Microglia und Müller-Zellen wichtig sind. Wir glauben, dass die Ergebnisse des Antrags neue Informationen bringen werden, die in einem neuen therapeutischen Ansatz münden, um den Beginn und das Fortschreiten der POWG Erkrankung zu verhindern.
