Gentechnisch veränderte Tiermodelle des primären Offenwinkelglaukoms

Glaukome gehören weltweit zu den häufigsten Ursachen irreversibler Erblindung. Klinisch und genetisch handelt es sich bei Glaukomen um sehr heterogene Erkrankungen. Bisher sind drei Gene identifiziert worden, Myocilin (MYOC), Optineurin (OPTN) und WDR36, welche Mutationen bei insgesamt etwa 15 % der Glaukompatienten zeigen. Die Funktion der entsprechenden Genprodukte ist bislang wenig verstanden. Ziel ist es, die Funktion der an der Pathogenese des Glaukoms beteiligten Moleküle durch die Entwicklung von gentechnisch modifizierten Mausmodellen zu analysieren. Im beantragten Projekt wollen wir mit der Entwicklung und Analyse von OPTN- und WDR36-defizienten Mäusen fortfahren. Weiterhin haben wir, um die Funktion von Myocilin analysieren, transgene Mäuse mit einer Überexpression von Myocilin im Auge hergestellt und in einer Mikrochip-Analyse differentiell exprimierte Gene identifiziert. Wir werden nun testen, welche der davon kodierten Proteine molekulare Bindungspartner von Myocilin sind. Viele Glaukome werden durch eine Dysfunktion des Trabekelwerks im vorderen Auge hervorgerufen, wobei die dafür direkt verantwortlichen Moleküle unbekannt sind. Die bekannt hohe Expression von Myocilin im Trabekelwerk wollen wir ausnutzen, um Mäuse mit einer Trabekelwerk-spezifischen Defizienz von Kandidatengenen zu etablieren und zu analysieren. Dazu werden wir in einem ersten Schritt Mäuse mit einem Knockin der Cre-Rekombinase in den Myoc-Lokus entwickeln.