Cannabis ist aufgrund seiner entspannenden Wirkung eine der weltweit meist genutzten Freizeitdrogen. Relaxierende, prosoziale und anxiolytische Wirkungen wurden auch delta-9-Tetrahydrocannabinol (THC), dem primären psychoaktiven Bestandteil von Cannabis, zugeschrieben. Die Wirkmechanismen sind jedoch nahezu unbekannt, obwohl pflanzliche Cannabinoide (THC oder Cannabidiol) und synthetische Analoga auch in Deutschland zur Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen, Chemotherapie-induzierten Nebenwirkungen oder chronischen Schmerz zugelassen sind. Die potenzielle medizinische Nutzung der psychoaktiven Komponenten für die Behandlung sozialer Dysfunktionen, die charakteristisch für Psychopathologien, wie Autismus, Schizophrenie oder soziale Angsterkrankungen, sind, wurde bisher nicht untersucht. Im vorliegenden Projekt wollen wir die Rolle des endogenen Cannabinoid (eCB) -Systems in der Modulation von sozialem Präferenz- versus sozialem Angst-Verhalten in einem in unserem Labor etablierten Maus-Modell der operanten sozialen Furchtkonditionierung untersuchen. Wir konnten bisher die essentielle Rolle des Neuropeptids Oxytocin im lateralen Septum - einer Region des limbischen Systems - bei der sozialen Furcht-Auslöschung nachweisen. Unsere Vordaten zeigen, dass auch das eCB-System die soziale Furcht-Extinktion fördert. Um die Wirkungsweise der eCB im Zusammenhang mit sozialer Furcht-Extinktion und Wiederherstellung des natürlichen sozialen Präferenzverhaltens genauer zu charakterisieren, soll zunächst die Aktivität des eCB-Systems pharmakologisch manipuliert und die Auswirkungen auf die soziale Furcht-Extinktion untersucht werden. Weiterhin sollen die relevanten eCB Pathways, z.B. vom Hippocampus zum Septum, aufgeklärt und charakterisiert werden. Diese Projektionen werden wir dann zur Offenbarung ihrer funktionellen Rolle in soziales Furchtverhalten chemogenetisch blockieren bzw. die neuronale Cannabinoid-Rezeptor (CB1) –Synthese selektiv hemmen. Da sowohl das eCB- als auch das Oxytocin-System profunde pro-soziale Effekte haben, die soziale Furcht-Extinktion fördern und soziales Präferenz-Verhalten wiederherstellen, ist eine Interaktion beider Systeme wahrscheinlich. Mittels komplementärer Methoden, wie intrazerebrale Mikrodialyse, Blutanalyse, Immunohistochemie, pharmakologische und chemogenetische Manipulation des eCB- oder Oxytocin-Systems, wollen wir diese Interaktionen untersuchen. Um das translationale Potenzial des Projektes zu betonen, wollen wir schließlich die akute sowie chronische Wirkung von THC und Cannabidiol auf die soziale Furcht-Konditionierung und -Extinktion untersuchen und herausfinden, ob diese Effekte zumindest partiell über das Oxytocin-System vermittelt werden.Das Projekt wird einen Beitrag aus der Grundlagenforschung leisten, um die Rolle des eCB-Systems zur Wiederherstellung des sozialen Präferenzverhaltens nach sozialer Angstkonditionierung und der zugrundeliegenden neuronalen Mechanismen aufzuklären.
